钙通道阻滞剂在肾内科领域中的应用

    钙通道阻滞剂（ＣＣＢ）具有良好的降压作用，然而它在肾科中的地位一直未得到足够重视，正确评价其价值对于指导临床治疗十分必要。

　　ＣＣＢ具有良好的降压作用但不影响肾功能（指血肌酐、血钾等），对肾病中经常伴有的一些代谢障碍包括尿酸、胰岛素等影响很小，同时又可以和多种降压药合并使用，其对急性肾衰、药物所致肾损害等有效均为肾科医师所共识。一些特殊肾病情况包括由缺血再灌注、氨基糖苷、环孢素Ａ以及抗肿瘤药物顺铂中毒等应用ＣＣＢ都有其特殊效果。ＣＣＢ类药物和其他几大类抗高血压药物——ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、利尿剂、β受体阻滞剂等都可以联合应用。上述特点也是本类药物在肾科使用十分广泛的最重要原因。然而，多年来就ＣＣＢ在肾科领域中的讨论远较阻断ＲＡＳ系统的药物少，同时也缺乏就各型肾病中以应用ＣＣＢ为主的大型临床试验，加上与阻断ＲＡＳ系统药物相比，ＣＣＢ在一些肾病中，特别是在糖尿病肾病短期降低蛋白尿等效果方面确实不及后者，因此有时甚至被误认为对肾病治疗有害。本文将澄清目前常被片面理解的几个问题。

　　ＣＣＢ扩张肾小球入球小动脉，是否可以造成肾小球内高滤过、高灌注，从而进一步促进肾脏病的进展？ ＣＣＢ对肾脏血流动力学的影响实际上相当复杂，一方面ＣＣＢ是一大类可以阻断钙通道的药物，主要扩张入球小动脉，但实际上并不单纯扩张入球小动脉，还或多或少有扩张出球小动脉的作用。有的ＣＣＢ如Ｅｔｏｎｉｄｉｐｉｎｅ对入球和出球小动脉的作用完全相等。而另一些常用ＣＣＢ如非洛地平缓释片（波依定）、氨氯地平等则对出球小动脉的扩张作用是入球小动脉的一半左右。此外，出球和入球小动脉的状态固然是决定肾小球内跨膜压的因素，但全身血压情况以及扩张出球或入球小动脉以后，肾脏血流动力学自身调节机制改变等也起重要作用。有人对肾大部切除、高盐加去氧皮质酮、自发性高血压及糖尿病大鼠用ＣＣＢ治疗，之后用微穿刺法测定决定肾小球血流动力学的各参数。结果证实，在全身血压有效下降的情况下，虽然用ＣＣＢ后入球小动脉扩张，但肾小球跨膜压仍然下降，说明使用合适ＣＣＢ以及充分降压后，并不造成高滤过、高灌注。Ｅｐｓｔｅｉｎ在原发性高血压（ＥＨＴ）和肾病基础合并高血压（ＲＴ）的患者中观察ＣＣＢ的用后影响，以对氨基马尿酸改变（ＰＡＨ）作为肾血浆流量指标。结果显示，在ＥＨＴ中随着血压下降ＰＡＨ明显上升，而ＲＴ中血压虽然明显下降但ＰＡＨ改变很小。这是因为在ＥＨＴ时为防止过高血压传入肾小球内，收缩了入球小动脉，而血压下降后该作用去除，恢复了肾血流；而ＲＴ时原先入球小动脉已代偿扩张，用ＣＣＢ后不再进一步扩张，因此实际上也防止了过高灌注（图１）。

　　ＣＣＢ对蛋白尿的影响 蛋白尿对肾病进展起重要地位。由于ＣＣＢ以扩张入球小动脉为主，所以被误认为会增加蛋白尿。而事实上，蛋白尿发生除血流动力学原因外，还有许多其他机制参与，包括滤过膜本身通透性、电荷、滤过后物质在肾小球系膜区的通行情况等。上述诸因素中除血管紧张素的影响外，ＣＣＢ也起部分作用。另外，蛋白尿的改变还根据对整体肾功能的改变而定。对以大量蛋白尿为表现的肾病，短期ＡＣＥＩ治疗蛋白尿肯定比ＣＣＢ好，但治疗较长时间后则未必如此。有一研究对糖尿病患者用Ｌ型及Ｔ型ＣＣＢ６个月后，蛋白尿也有明显减少，证明ＣＣＢ治疗确实也有作用，但短期观察则不然。

　　ＣＣＢ在肾脏领域中缺乏大型、前瞻、双盲试验支持 由于近年来许多关于延缓肾脏疾病进展的一些大型试验均以ＡＣＥＩ或ＡＲＢ为中心，并证明有效，因此从伦理学角度很难再作单纯以ＣＣＢ为起点对比其他降压药的临床试验。但即使在以ＡＣＥＩ、ＡＲＢ为主的试验中，ＣＣＢ的作用并不能除外。这表现在：首先，上述试验中都不仅用一种降压药，其中如ＲＥＮＡＡＬ、ＭＩＣＲＯＨＯＰＥ等试验在ＡＲＢ或ＡＣＥＩ组中有相当比例的患者同时联用ＣＣＢ。其次，近年进行了许多ＡＣＥＩ或ＡＲＢ较对照组有优势的临床试验，它们为临床奠定了十分重要的循证医学基础，具有十分重要的价值。但在这类试验中试验组的血压往往略低于对照组，这一方面固然反映了这类药容易达标，顺应性好，但确实也不能否定血压降低程度更低可能也是取得更满意结果的事实。另一方面，即使是在试验组，凡试验过程中血压下降越低的，蛋白尿下降也总是相对更满意、更有效，提示降压在其中的重要作用。最后，在肾脏病合并高血压的治疗中，极少患者仅应用一种降压药就可以达到靶目标，因此完全强调这些试验归功于某一类药（如ＡＣＥＩ、ＡＲＢ）可能并不全面。血管紧张素的众多作用例如升高血压、促进细胞增生、肥大、促进凋亡、激发氧化应激反应以及促炎症反应等，显然在高血压、糖尿病、心血管、肾脏等病变的进展起重要作用。血管紧张素的上述作用很大部份通过一些信号蛋白如ＭＭＰ、ＮＡＤＰＨ氧化酶、ＮＦκＢ、ＭＡＰＫ。上述这些信号蛋白的激发，除血管紧张素Ⅱ外，还同样可以由另一些刺激所诱发，包括机械压力增高，炎症因子、化学趋化因子等。因此，在一个病理生理过程中，如果在以血管紧张素为主导的背景下，例如糖尿病肾病，阻断ＲＡＳ显然可望得到十分有针对性的明显效果。但在另一些ＲＡＳ不一定占主导地位的病理过程，例如缺血性肾病，以血管内皮障碍为主的肾病、妊娠性肾病，通过ＣＣＢ可以更好地扩张血管，降低血压，其结果可能较阻断ＲＡＳ更有效。在不少晚期肾病患者的肾组织中会有许多钙质沉积，可导致肾功能进一步损害，应用ＣＣＢ显然也十分合理。

   ＣＣＢ降压以外的作用 钙离子参与多种细胞生理活动，包括分泌、运动、传递、生长等；也参与许多生长因子的作用过程，因此阻断过多钙离子进入到细胞内也必然会阻断由钙离子参与的一些过程。上述这些作用有些不一定与血压改变有关。近期的研究显示，在肾组织内广泛存在钙通道，其中部分在血管紧张素刺激后可开放。例如最近研究发现，肾小球毛细血管上皮足突细胞的钙通道可能与该处细胞骨架功能有关，从而可能与蛋白尿有关。系膜细胞中如钙离子浓度过高，可以使大分子物质在该细胞中穿行加快，阻断该处钙通道可以减轻因蛋白尿或其他大分子物质通过而致吞噬这些大分子物质过多，从而进一步诱发病变。许多肾实质细胞中钙离子过多可促使线粒体过度工作，导致反应性氧化产物过多，而用ＣＣＢ后可起到抗氧化效果。在由高血脂所致的动脉粥样硬化动物模型中，应用ＣＣＢ后可改善由乙酰胆碱所致的血管扩张障碍。令人印象最深刻的是，在转肾素基因（ｄＴＲ）小鼠的肾素、血管紧张素高度兴奋时，经ＣＣＢ治疗后病变也可减轻，同时过高表达的趋炎症因子也下降，而用一般降压药（β受体阻滞剂）或利尿剂则无此作用，说明ＣＣＢ除降压外还有很多阻止脏器结构过度重塑的作用。

 　   ＣＣＢ是包括一大组可阻断钙通道的药物 在治疗高血压的Ｌ型ＣＣＢ中包括双氢吡啶及非双氢吡啶两大类。非双氢吡啶类可改善肾血流动力学，但降压作用差，应用后很难达到理想的降压效果；某些老的双氢吡啶类ＣＣＢ虽然降压快，但作用时间短，不良反应大，也难被广泛应用。另外，当患者有肾脏疾病同时合并心血管疾病时，非双氢吡啶类ＣＣＢ对周围血管、心脏传导和收缩情况尤其不利。非洛地平虽为双氢吡啶类，但降压作用好而不良反应少，作用时间长，可以良好地控制全天血压；对于周围血管的扩张作用与对心肌作用之比有高度的选择性，比值为１１８∶１，因此在降压同时对心脏无不良影响。除此以外，非洛地平在有肾脏损害伴高血压者降压效果良好；著名的ＨＯＴ研究在分析降压同时对血清肌酐的影响时发现，所有患者的血清肌酐数值以及３个不同降压目标在３．８年随访期间无显著变化。研究结果显示，１５６０１例患者中，仅１２０例患者（０．８％）的基础肌酐在最后随访时＞２．０ ｍｇ／ｄｌ，其中大部分是基础肌酐＞１．５ ｍｇ／ｄｌ的患者（占该组患者的１７．９％），而原基础肌酐＜１．５ ｍｇ／ｄｌ的患者仅有０．４％。在３．８年随访结束后，依然有７８％的患者继续使用该药，说明非洛地平的疗效及耐受性良好，因此是肾科中治疗高血压药物中较为满意的一种。 

    总之，ＣＣＢ良好的降压、抗氧化、对肾功能影响少等优点，使其在肾科中占有十分重要的地位。正确认识ＣＣＢ的各种特点，同时选择适合不同肾脏疾病的ＣＣＢ，或以主、或以辅合理应用，将会进一步提高肾脏病治疗的水平。