2012卫生资格考试《初级药士》考点：药物的分布

　　药物分布是指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。大部分药物的转运属于被动转运。药物在血浆和组织液间的转运是双向可逆的，当分布达到平衡时，组织和血浆中药物浓度的比值恒定，这一比值为组织中药物分配系数。但此时组织和血浆中药物的浓度不一定相等。药物向某组织的转运速度取决于药物本身的理化性质及该组织的血流量和膜通透性。影响药物分布的主要因素为药物的理化性质、体液pH、血浆蛋白结合率和膜通透性等。

　　药物进入循环后，首先与血浆蛋白结合成为结合型药物，未被结合的药物则称为游离型药物。一般以血浆蛋白结合率来表示药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物暂时失去药理活性。由于结合型药物分子体积增大而不易通过血管壁，因此暂时“储存”于血液中，可见结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用。此库对于药物作用及其维持时间长短有重要意义，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。体内只有游离型药物才能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。许多难溶于水的药物，与血浆蛋白结合后，在血液中被转运，结合型与游离型药物快速达到动态平衡，游离型药物不断透过生物膜，血中游离型药物浓度降低，结合型药物随时释出游离型药物。

　　通常酸性药物与白蛋白结合，碱性药物与α1-糖蛋白结合。这种结合大多是可逆的，只有极少数是共价结合(如烷化剂)。华法林、非甾体抗炎药、磺胺类药物主要与血浆白蛋白结合，三环类抗抑郁药、氯丙嗪也与白蛋白结合;β-糖蛋白和α-酸性糖蛋白虽然量比白蛋白少很多，但在癌症、关节炎、心肌梗死等疾病中可增高，能与奎宁结合。

　　药物与血浆蛋白的结合率受到许多因素的影响。血浆中蛋白有一定的量，与药物的结合有限，因此药物与血浆蛋白结合具有饱和性，当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时会导致血浆中游离型药物急剧增加，引起毒性反应，在某些病理情况下，血浆蛋白过少(如肝硬化、慢性肾炎)或变质(如尿毒症)时，药物与血浆蛋白结合减少，也易发生毒性反应。有些药物在老年人中呈现较强的药理效应，与老年人的血浆蛋白减少有关。某些药物可在血浆蛋白结合部位上可发生竞争排挤现象，若两种药物竞争与同一蛋白结合时而发生置换现象，使游离型药物浓度增加，可能导致中毒，如保泰松可将结合型的双香豆素游离出来，使血浆中游离型药物浓度急剧增加，导致出血倾向。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，可引起新生儿核黄疸症。此外，注射白蛋白可与药物结合而影响疗效。

　　体液pH会对药物在体内分布和转运产生影响。在生理条件下，细胞内液的pH约为7.0，细胞外液的pH约为7.4，弱碱性药物在细胞外液解离型少，容易进入细胞内，故细胞内浓度略高，而弱酸性药物则相反。根据这一原理，如用碳酸氢钠碱化血液和尿液，可促进弱酸性药物巴比妥类由脑细胞向血浆中转移和从尿排泄，这是重要的救治措施之一。

　　吸收的药物经过循环迅速向全身组织转运，药物先向血流量大的器官分布，后向血流量小的组织转移，此称为再分布现象。如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪组织转移，效应消失。经过一段时间后血药浓度与组织中浓度趋向“稳定”，分布达到“平衡”，但是各组织中药物分布是不均匀的，血浆药物浓度与组织中浓度也不相等。这主要是由于药物与组织蛋白的亲和力不同所致，所以这种“平衡”称为假平衡现象，此时的血浆药物浓度可以反映靶器官药物结合量的多少。药物在靶器官的浓度决定药物效应强弱，因此测定血药浓度可以估算药物效应强度。

　　药物在体内的转运需要跨越各种生理屏障，体内还存在两种特殊的生理屏障，即血脑屏障和胎盘屏障，这些生理屏障会影响到药物的转运。

　　(1)血脑屏障：脑虽是血流量较大的器官，但药物在脑组织中的浓度一般较低，这是由于血脑屏障的存在。血脑屏障是血液-脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液-脑细胞三种隔膜的总称，能阻碍药物穿透的主要是前二者。由于这些隔膜的细胞间比较致密，比一般的隔膜多一层胶质细胞，因此外源性的药物不易通过而形成一道保护大脑的生理屏障。只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。新生儿的血脑屏障尚未发育完全，其中枢神经易受药物的影响。许多全身作用的药物包括抗癌药和某些抗生素(如氨基糖苷类)，由于脂溶性差而不能透过血脑屏障。但在脑膜炎症时，局部血脑屏障通透性增加，磺胺嘧啶、青霉素等与血浆蛋白结合率低的药物可进入脑脊液，治疗化脓性脑脊髓膜炎。

　　有些药物、病理因素会影响药物通透性。甘露醇、阿拉伯糖、尿素和蔗糖高渗溶液可显著开放血脑屏障，促进药物进入脑内;中风、惊厥、脑水肿等疾病会引起血脑屏障开放;某些中枢神经药物或毒物会影响血脑屏障功能，如安非他明慢中毒、化学致惊剂、铝和铝离子等都可引起血脑屏障通透增加。

　　(2)胎盘屏障：指由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的一种膜性结构。在妊娠前三个月，胎盘还没有完全形成，故无屏障可言。即使在妊娠中后期，其通透性与一般生物膜无明显的差别，药物非常容易进入胎儿体内。应该注意某些药物可能引起胎儿中毒或对胎儿的发育造成不良影响，甚至致畸。因此在妊娠期间禁用可通过此屏障对胎儿产生不良影响的药物。

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