常见凝血因子异常所致出血性疾病的实验诊断

　　（1）概述：血友病是一组遗传性因子Ⅷ和Ⅸ基因缺陷、基因突变、基因缺失、基因插入等导致内源凝血途径激活凝血酶原酶的功能发生障碍所引起的出血性疾病。包括血友病A或称血友病甲、因子Ⅷ缺乏症或AHG缺乏症；血友病B或称血友病乙。血友病A、B均为性连锁隐性遗传病，基因分别位于Xq28、Xq27.

　　（2）临床特点：患者表现为自发性或轻微外伤后出血难止。出血常发生于负重的大关节腔内（膝、踝、肘、腕、髋、肩关节）和负重的肌肉群内（肱三头肌、股四头肌、腓肠肌、腰大肌）。尚可发生内脏出血或致命的颅内出血。反复关节腔内出血是本病的出血特征之一，且常致关节腔纤维组织增生和粘连，造成关节畸形和残疾。

　　（3）实验室检查

　　1）筛检试验：APTT延长，BT、PT、TT正常。

　　2）纠正试验：曾用STGT或TGT及其纠正试验。目前也可用APTT纠正试验。

　　3）凝血因子促凝活性检测：因子活性（Ⅷ：C或Ⅸ：C）减低是常用的确诊试验，依此可将各因子缺乏症分为重型（1%）、中型（2%～5%）、轻型（6%～25%）和亚临床型（26%～45%）。

　　4）凝血因子抗原含量检测：因子抗原含量（FⅧ：Ag和FⅨ：Ag）减低或正常。

　　若结合因子促凝活性检测的结果，可配对确定各因子的交叉反应物质（CRM）属于阳性或阴性。

　　5）排除试验：做BT和vWF：Ag检测以排除vWD；做复钙交叉试验以排除各因子的抑制物（尤其因子Ⅷ抑制物）。

　　6）携带者和产前诊断：根据临床需要尚可用基因探针、DNA印迹技术、限制性片段长度多态性作携带者诊断及产前诊断。

　　7）基因分析：深入研究尚需做遗传基因分析，以确定基因突变的类型，为研究病因、发病机制和基因治疗奠定理论基础。

　　2.血管性血友病（vWD）

　　（1）概述：vWD是由于因子Ⅷ复合物中的血管性血友病因子基因的合成与表达缺陷而导致它的质和量异常所引起的出血性疾病。vWD是仅次于血友病甲的另一种常见的出血性疾病。

　　（2）分型：根据遗传方式、临床表现和实验室检查的结果，大体可以将其分为三型：

　　1）Ⅰ型：主要是由于vWF量的合成减少所致，而vWF的多聚体的结构基本正常。本型患者为常染色体显性遗传。

　　2）Ⅱ型：主要是由于vWF的结构与功能缺陷所致，又分为ⅡA亚型、ⅡB亚型、ⅡM亚型和ⅡN亚型。

　　3）Ⅲ型：主要是由于vWF的抗原和活性均极度减低或缺如所致。Ⅲ型患者为常染色体隐性遗传，临床出血严重。

　　（3）实验室检查

　　3.依赖维生素K凝血因子缺乏症

　　（1）概述：由于缺乏维生素K所引起的因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原缺乏，称为依赖维生素K凝血因子缺乏症。本症常有明确的病因，且呈多个因子联合缺乏，因此临床上除有原发病的表现外，尚有皮肤、粘膜和内脏的出血倾向。临床常见的原因有吸收不良综合征、肠道灭菌综合征、新生儿出血症、口服抗凝药等。

　　（2）实验室检查：筛检试验APTT、PT延长和肝促凝血酶原激酶试验（HPT）减低。然而因子Ⅶ：C、Ⅸ：C、X：C和Ⅱ：C水平减低有助于明确诊断。蛋白C和蛋白S活性也降低。

　　4.肝脏疾病的凝血障碍

　　（1）概述：出血是肝脏疾病的常见症状。出血常表现为皮肤淤斑、黏膜出血（鼻出血、牙龈出血），月经过多，内脏出血（黑便、血尿等），且出血的严重程度与肝功能损害的程度成正相关。肝病出血的原因甚为复杂，涉及一期止血、二期止血、纤溶亢进和血小板异常等各个方面，主要与以下几个方面有关：①凝血因子和抗凝蛋白合成减少，导致凝血和抗凝机制发生紊乱；②凝血因子和抗凝蛋白消耗增多；③异常抗凝物和血FDP增多；④血小板减少及其功能障碍。

　　（2）实验室检查

　　小结：肝脏疾病的凝血机制检查

　　（1）凝血因子和抗凝蛋白合成减少。

　　（2）凝血因子和抗凝蛋白消耗增加。

　　（3）循环抗凝物质和血FDPs增加。

　　（4）血小板数量减少和功能障碍。

　　5.遗传性纤维蛋白原缺陷症

　　（1）遗传性纤维蛋白原缺乏症：临床上分为低纤维蛋白原血症和无纤维蛋白原血症两种。纤维蛋白原≤0.9g／L可诊断为低纤维蛋白原血症；≤0.5g／L可诊断为无纤维蛋白原血症。

　　（2）异常纤维蛋白原血症：它是由于纤维蛋白原分子结构发生基因缺陷所致。包括①纤维蛋白肽（FPA或FPB）释放障碍，如异常纤维蛋白原BarelonaⅡ型；②纤维蛋白单体聚合障碍，如Paris Ⅱ、Ⅲ型；③纤维蛋白交联异常，如Tokyo型；④纤维蛋白原对纤溶酶原结合能力降低，如New York Ⅰ型等。

　　延长的CT、APTT、PT、RVVT、爬虫酶时间和减低的PAdT、PAgT，均可被正常血浆或纤维蛋白原所纠正。

　　6.遗传性因子ⅩⅢ缺乏症

　　（1）概述：本症是由于因子ⅩⅢ或构成因子ⅩⅢ的亚基遗传性缺乏或合成速率异常导致因子ⅩⅢa的活性减低，不能有效地使可溶性的纤维蛋白单体交联成稳定的纤维蛋白。纯合子患者常有延迟性出血（创伤、手术当时出血不多，12～36小时后出血增多），创面愈合不佳（愈合延迟和瘢痕挛缩）以及生育能力低下（女性常有习惯性流产，男性多不育），新生儿的脐带残段出血等。杂合子型患者一般无出血倾向。

　　（2）实验室检查：有临床出血而APTT、PT 正常时，首先怀疑本症F ⅩⅢ定性试验即尿素溶解试验，该试验特异度高，灵敏度低，不能检出杂合子型的患者。如需要进一步进行F ⅩⅢ定量检测。