2012年内科主治辅导：胰岛素瘤发病机制

　　1.发病机制胰岛主要由内分泌细胞组成，是胃-肠-胰内分泌系统的组成部分。根据胰岛细胞超微结构和免疫细胞化学的特性，人的胰岛细胞分为A、B、D、Dl和EC细胞，可能还有F细胞。胰岛B细胞多分布在胰岛中央，约占胰岛细胞总数的3/4，分泌胰岛素及少量胰岛素原。

　　胰岛素瘤的主要缺陷为储存胰岛素能力下降。胰岛素瘤细胞能合成胰岛素，也能对各种刺激起反应，但却部分或完全地丧失储存胰岛素的能力。在正常生理情况下，正常血糖浓度的维持主要依靠胰岛素及胰高血糖素分泌的调节，血糖水平是控制胰岛素释放的重要因素，血糖浓度下降时，可直接促进胰高血糖素的分泌，抑制胰岛素的分泌，当血糖降至1.96mmol/L(35mg%)时，胰岛素分泌几乎完全停止。但此种正常的生理反馈现象，在有胰岛素瘤的病人则丧失，以致胰岛素持续不断地从胰岛细胞内逸出，并对肝糖原分解的抑制超过血糖水平的要求，从而引起低血糖综合征。

　　在全身组织细胞中，脑、肾细胞，小肠黏膜上皮细胞等的能量来源于葡萄糖，尤其是脑组织中葡萄糖氧化供能几乎是惟一的能量来源，脑组织对脂肪和蛋白质的利用远远不及其他组织。另一方面，脑组织中糖原储存量极少，总量仅为1g，正常情况下脑组织需糖每分钟约60mg.一旦血糖降低，造成脑细胞供糖减少，细胞代谢障碍。低血糖时通常大脑皮质首先受累，如低血糖持续存在，则中脑、脑桥和延髓相继遭受影响。低血糖的早期对脑细胞的损害是暂时性、可逆性的，如反复发作持续时间过长则可导致脑细胞严重损害，发生不可逆的病理变化。大脑皮质基底节可见退行性变和坏死，胶质细胞可见染色质溶解，细胞萎缩，中枢小血管壁内皮细胞增生、肿胀导致局部组织缺血。从而产生一系列神经、精神症状。

　　低血糖发生后，机体要维持血糖水平，代偿性加速肾上腺素分泌，使磷酸化酶活力增加，促进糖原转化为葡萄糖。因此患者血中和尿中肾上腺素含量均可增加。在低血糖早期和昏迷前临床可见脉搏加快，血压增高，心悸出汗等交感神经兴奋的表现。

　　故胰岛素瘤的主要代谢改变为低血糖，由于低血糖而形成中枢神经障碍乃至昏迷及交感。肾上腺能系统兴奋的临床征群。

　　2.病理改变胰岛素瘤可发生在胰腺的任何部位，胰腺头、体、尾的发病率基本相同，发生在胰尾者稍为多见，但胰头及钩突部位不易发现。肿瘤体积一般较小，瘤体直径一般在0.5～5cm之间，但80%以上的肿瘤直径小于2cm，这给定位诊断造成很大困难。多数呈球形，大部分肿瘤虽边界清楚，但无明显包膜;部分肿瘤有包膜或假包膜。质地较正常组织为软，血供丰富。手术中见到的活体肿瘤为红褐色或蓝紫色，而术后肿瘤切面呈暗红或淡红色。胰岛素瘤是各种胰岛细胞瘤中最常见的一种，约50%的肿瘤为单纯的β-细胞瘤，但有些是含有α-、δ-，PP和G细胞的混合性肿瘤，β-细胞增生有弥漫性和结节性两种，有时可伴微小腺瘤，目前无论是光镜还是电镜都很难鉴别瘤细胞的具体类型。胰岛素瘤由瘤细胞、结缔组织和沉积于瘤细胞和毛细血管间的淀粉样物质所构成。光镜下表现为局部胰岛的体积增大或数量增多，镜下瘤细胞与正常的β-细胞颇为相似，可见瘤细胞排列成索状或团块状，为大小不等的胰岛B细胞，胞浆淡染，内含颗粒。呈多角形、立方形或柱状，胞核呈圆或卵圆形，核分裂罕见。电镜下瘤细胞内有丰富的功能性细胞器，胞浆中线粒体丰富，在部分肿瘤的瘤细胞内还含有典型的β-细胞分泌颗粒，但由于并非所有的胰岛素瘤细胞内部均含有分泌颗粒，而且其他类型的胰岛细胞中也可出现高密度的分泌颗粒，故电镜下仍很难判断瘤细胞的具体类型。

　　电镜下或免疫组织化学检查，瘤细胞呈几种不同形态。

　　Ⅰ型：腺瘤完全由典型β颗粒细胞组成，该型占50%以上;

　　Ⅱ型：腺瘤大部分为典型β颗粒细胞，少数为不典型β颗粒细胞混合组成;

　　Ⅲ型：腺瘤完全由不典型β颗粒细胞组成;

　　Ⅳ型：几乎全部由无颗粒细胞组成。在典型β颗粒细胞中胰岛素含量最多，而不典型β颗粒细胞含有胰岛素原或胰岛素原类似物(PLC);无颗粒细胞可能为恶性肿瘤。

　　免疫组织化学填补了光镜和电镜的不足，它是迄今为止确诊和鉴别胰岛肿瘤的最好的技术。此法利用特异的抗胰岛素抗体，可使绝大多数的β-细胞瘤呈免疫阳性反应，是目前胰岛素瘤病理学诊断的主要依据。