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本病临床表现变化多端，缺乏特异性，易导致误诊，必须提高对本病的警惕。诊断应以临床表现为线索，以细胞形态学为依据。对有高热、肝脾肿大、全血细胞减少，进行性衰竭等基本临床表现者，须进一步通过骨髓穿刺、淋巴结活检或其他可疑病变的组织活检，找到形态学依据。若发现有较多异常组织细胞，则可确诊。当临床表现不典型，而骨髓中发现少数异常组织细胞，诊断应慎重，需除外由于某些感染性疾病如伤寒、布氏杆菌病、感染性心内膜炎、病毒性肝炎、败血症、结核病等引起的反应性组织细胞增生症(也称噬血细胞综合征-鉴别见表)。此外，还应与结缔组织病、急性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、恶性淋巴瘤等相鉴别。
表反应性组织细胞增多症与恶性组织细胞病的鉴别
| 反应性组织细胞增多症 | 恶性组织细胞病 | |
| 临床特点 | 1.往往能找到原发病或诱因 2.病情不险恶，进展不快 3.热度不很高，对激素治疗反应好，需要量不大，短期内可停 4.无明显贫血，出血现象 5.病程长，预后好，去除病因后可自然痊愈 |
1.不能找到原发病 2.病情险恶，进展快 3.热度高，激素治疗反应差，或需要大量才能退热，稍减量又复燃 4.常有明显出血，后期贫血重 5.常常短期内死亡 |
| 骨髓象 | 1.大致正常，粒系增生多，有中毒颗粒 2.组织细胞增生，分化好形态正常，大小较一致 3.核分裂少见 4.无多核巨组织细胞 5.有吞噬血细胞现象 |
1.正常造血细胞减少 2.异常组织细胞增生，形态不一，大小不等，分化不好 3.核分裂象多 4.有多核巨组织细胞 5.吞噬血细胞现象明显 |
| 免疫细胞化学 | S－100蛋白 阴性 | S－100蛋白 阳性 |
| 淋巴结活检 | 淋巴结结构完整或部分破坏，有分化较好的组织细胞增生 | 淋巴结构部分或全部破坏，异常组织细胞弥散润 |
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