2013年执业药师药物化学复习重点（3）

　　第 三 章 外周神经系统药物

　　学习要求

　　1、掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱酯类M受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。中华考试网

　　2、掌握抗胆碱药物的类型。掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的结构、理化性质和用途。熟悉莨菪类药物的构效关系。熟悉氢溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸樟柳碱、苯磺阿曲库铵、泮库溴胺的结构、作用特点和用途。了解M受体拮抗剂的发展及构效关系。了解N受体拮抗剂的发展及结构类型。

　　3、掌握肾上腺素受体激动剂的基本结构类型及其构效关系。掌握肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇的化学名、结构及其特点、作用、理化性质和用途。熟悉去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、特布他林的结构和用途。了解多巴酚丁胺、盐酸伪麻黄碱、克伦特罗的结构和用途。了解拟肾上腺素药物的发展。

　　4、掌握组胺H1受体拮抗剂的结构类型。掌握马来酸氯苯那敏、氯雷他定、盐酸西替利嗪、咪唑斯汀的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏、盐酸赛庚啶、酮替芬的结构和用途。了解第一代(经典)抗组胺药物的发展及结构变换。了解第二代(非镇静性)抗组胺药物的发展。

　　5、掌握局部麻醉药的结构类型。掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程。熟悉盐酸丁卡因、盐酸布比卡因、盐酸达克罗宁的结构、作用特点和用途。了解局麻药的作用机制、构效关系、发展和现状。

　　术语解释

　　1、拟胆碱药(cholinergic drugs)：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用环节和机制的不同，主要可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型。

　　2、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE inhibitors)：又称为抗胆碱酯酶药(anticholinesterase drug)，通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，及抗早老性痴呆。

　　3、抗胆碱药(anticholinergic drugs)：即胆碱受体拮抗剂(cholinoceptor antagonists)，主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用的药物。

　　4、非去极化型神经肌肉阻断剂(nondepolarizing neuromuscular blocking agents)：又称非去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂。此类药物和ACh竞争，与运动终板膜上的N2胆碱受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。

　　5、去极化型神经肌肉阻断剂(depolarizing neuromuscular blocking agents)：又称去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂。此类药物与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近细胞长时间去极化，阻断神经冲动传递，导致骨骼肌松弛。由于多数去极化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，其作用类似过量的乙酰胆碱长时间作用于受体，因此本类药物过量时不能用抗胆碱酯酶药解救，使用不安全，应用较少。

　　6、拟肾上腺素药(adrenergic drugs)：是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药(sympathomimetics)于化学结构属于胺类，且部分药物又具有儿茶酚(邻苯二酚)结构部分，故又有拟交感胺(sympathomimetic amines)和儿茶酚胺(catacholamines)之称。

　　7、肾上腺素受体激动剂(adrenergic agonists)：直接与肾上腺素受体结合，激动受体而产生a型作用和/或b型作用的药物。是拟肾上腺素药的一部分。

　　8、局部麻醉药(local anesthetics)：在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉的药物。

　　案例分析

　　案例3-1

　　你作为药物化学家受雇于一家医药企业。该企业正准备开发一种新药进入眼科用药市场。这个新药被命名为zitostigmine bromide，应是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有比neostigmine bromide(1)更快的起效时间，比carbachol chloride(2)更长的持效时间。

　　问题1、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂是怎样产生作用的?何种结构特征可增强与乙酰胆碱酯酶的亲和力?被可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制的乙酰胆碱酯酶如何复能?

　　问题2、根据上述抑制机制，在设计zitostigmine时必须考虑哪些结构特点?

　　问题3、画出你设计的zitostigmine bromide的结构。

　　案例3-2

　　在期末考试周前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药。他还有很多功课必须在这个周末复习。

　　问题：下列抗过敏药(1-4)哪个最适合小王的需要?指出结构特征。

　　答案：案例3—l

　　问题1回答：可逆性乙酰胆减酌酶抑制剂通过使酶的亲核性丝氨鼓残基发生氨甲

　　酰化而产生作用。此重要丝氨酸残基负责将内源性乙酰胆碱水解。当此丝氨酸被氨甲酰化后，其经基氧原子与氨甲酰基相连，因其电子共振离域而不再具有亲核性。可逆性抑制剂首先要通过离子键与酶的负离子位点结合，嵌入团活性中心，才能形成氨甲酰化酶。这就要求在药物结构中须含有一个正电性的氨基氮原于。绝大部分商业来源的氨塞甲因酪类服碱酪酶抑制剂都是季铵类化合物。季铵盐是离子性、中性化台物，在任何pH均保持正电荷。可逆性胆减酌酶抑制剂的氨基氯原子，不论是季铵还是叔铵，均带有小烷基取代基(如甲基)，以降低形成离子键时的空间位阻。酶活性中心亲核性丝氨酸距两的负离子位点大约3—5A，所以药物结构中氨甲酰基的碳基与其正电性氮原子之间也应维持相同距离才最有利于药物与酶的结合。通常氨基与翔基之间间隔3或4个原子即符合此要求。

　　问题2回答由于Zitostismlne要比Neostigime bormide 起效更快，所以应比后者对两具有更高亲和力。Neostigime bormide 是一种氨基甲鼓氨基苯酚酯，苯环与碳基之间的共振使碳基的亲电性增强，有利于酶丝氨政的进攻。其氨甲酰基部分为叔肤氮原子，氮上有两个甲基与酶结合时有一定位阻，而且其微弱的正诱导效应较之仲脓和伯胺为强，使联基亲电性的降低更甚。所以zitostigime 应在保持氨基甲酸氨基苯酚酯基本结构的基础上，减少酰基部分甲基数目(一个或不带甲基)。

　　zitositigime 还要比Carbachol chloride持效更长，意味着其形成的氨甲酰化油水解复活AchE的过程更慢。当药物的氨甲酰基氮上甲基越多时，水分子进攻酰化酶使其水解时受到的空间位阻越大，酶复能的速度就越馒。carbaeh的氨甲酰基氮上无甲基，因此zitostimine 就应至少有一个甲基。仅从这个角度来说，两个甲基将作用更长时间，但同时也会延迟起效时间。