2013年执业药师药物化学知识点：抗代谢药物

　　抗代谢抗肿瘤药物通过抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。由于目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，所以抗代谢药物的选择性较小，并且对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现毒性。

　　抗代谢抗肿瘤药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病，但对某些实体瘤也有效。由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。

　　依据抗代谢基本理论的要求，抗代谢物的结构与代谢物一般都很相似，而且大多数抗代谢物是以代谢物为先导化合物，利用诸如生物电子等排原理等药物设计方法，制备其抗代谢物。临床上常用的有嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、叶酸类抗代谢物等药物。

　　一、嘧啶类抗代谢物

　　嘧啶类抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。

　　1.尿嘧啶抗代谢物

　　2.胞嘧啶抗代谢物

　　在研究尿嘧啶构效关系时发现，尿嘧啶4位的羟基被氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物，亦有较好的抗肿瘤作用。

　　二、嘌呤类抗代谢物

　　腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物有次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物，以及腺嘌呤核苷拮抗物。

　　巯嘌呤(Mercaptopurine)为黄嘌呤6位羟基以巯基取代得到的衍生物。巯嘌呤在体内经酶促转变为有活性的6一硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP);还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。巯嘌呤可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。

　　但是巯嘌呤水溶性较差。我国科研人员从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使-S-s-键断裂形成水溶性R-S-S03Na衍生物中受到启发，合成了巯嘌呤的前体药物磺巯嘌呤钠(Sulfomercaprine So- dium)，增加了药物的水溶性，也克服了巯嘌呤的其他缺点。生成的R-S-S03Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解，释放出巯嘌呤。因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高，对肿瘤可能有一定的选择性。磺巯嘌呤钠的用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。 氟达拉滨(Fludarabine)是阿糖腺f{：的2一氟代衍生物，某些药理作用与阿糖胞苷相似。阿糖腺苷可很快被腺苷脱氨酶作用而失活，而氟达拉滨却不被这种酶灭活。氟达拉滨是以5 ’-单磷酸酯的形式得到，称为磷酸氟达拉滨。口服后，磷酸氟达拉滨在体内迅速去磷酸化，得到氟达拉滨，被淋巴细胞吸收后复磷酸化成为有活性的氟达拉滨三磷酸酯，抑制DNA合成。

　　氟达拉滨对B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)疗效显著，特别是对常规治疗方案失效的患者有效。

　　三、叶酸类抗代谢物

　　叶酸(Folic Acid)是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。但叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。

　　甲氨蝶呤(Methotrexate)为二氢叶酸还原酶的抑制剂，对二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强lOrD倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶 F的生成。干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成;因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长，甲氨蝶呤结构中N的1位和2位氨基与二氢叶酸还原酶中的门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用。此外，发现甲氨蝶呤对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，对所有细胞的核酸代谢都产生致命作用。

　　甲氨蝶呤主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。

　　甲氨蝶呤在强酸性溶液中不稳定，酰氨基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

　　亚叶酸钙(Leucovorin Calcium)是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，当使用甲氨蝶呤剂量过大引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙在体内可转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性。此外，亚叶酸钙还是抗贫血药，可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少症，并能治疗由于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化、成熟和释放。

　　亚叶酸钙口服后易于吸收，(1.72±0.8)h后，血清还原叶酸达峰值，药物作用持续3～6h;经肝和肠黏膜作用后本品代谢为5一甲基四氢叶酸，口服后代谢较肌内注射快而充分，80%～90%经肾排出，5%～8%随粪便排泄。

　　雷替曲塞(Raltitrexed)为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在细胞 内潴留，长时间发挥作用。它对结肠、直肠癌细胞系的抑制作用强于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用 于晚期直肠、结肠癌的一线治疗。

　　培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物，通过运载叶酸的载体和细胞膜上 的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞。培美曲塞进入细胞后被聚谷氨酸化形成活化形式，能够抑制胸苷 酸合酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲酰基转移酶等的活 性，影响了叶酸代谢途径，使嘧啶和嘌呤合成受阻。

　　培美曲塞临床上主要用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。