2013年执业药师药剂学知识点：表面活性剂

　　一、表面活性剂的概念及构造

　　表面活性剂是指具有很强表面活性并能使液体的表面张力显著下降的物质。表面活性剂分子一般由非极性烃链和一个以上的极性基团组成，烃链长度一般在8个碳原子以上，极性基团可以是羧酸、磺酸、氨基或胺基及它们的盐，也可是羟基、酰胺基、醚键等。如肥皂是羧酸类表面活性剂。

　　二、表面活性剂的种类

　　根据极性基团的解离性质，可将表面活性剂分为如下几类：

　　1.阴离子表面活性剂 阴离子表面活性剂起表面活性作用的是阴离子。

　　(1)肥皂类：系高级脂肪酸的盐，通式为(RC00-)nMn+。脂肪酸烃链R一般在C11～C17之间，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常用。根据M的不同，可分碱金属皂如硬脂酸钠、硬脂酸钾等，碱土金属皂如硬脂酸钙等，有机胺皂如三乙醇胺皂等。它们均具良好的乳化性能和分散油的能力。一般供外用。

　　(2)硫酸化物：主要是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式为R～0-S03-M+，其中脂肪烃链 R在C12～C18之间。高级脂肪醇硫酸酯类常用的为十二烷基硫酸钠(SDS，又称月桂醇硫酸钠)。它的乳化性很强，且较稳定。主要用作软膏的乳化剂。有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。

　　(3)磺酸化物：属于这类的有脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物等。通式为 R·S03-M+。他们的水溶性及耐酸、耐钙性比硫酸化物稍差。常用的有二辛基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠等，后者为广泛应用的洗涤剂。

　　2.阳离子表面活性剂起表面活性作用的是阳离子，因此称为阳性皂，为季铵化物。其特点是水溶性大，在酸性与碱性溶液中较稳定，具有良好的杀菌作用。常用品种有苯扎氯铵(洁尔灭)和苯扎溴铵(新洁尔灭)等。

　　3.两性离子表面活性剂这类表面活性剂的分子结构中具有正、负离子基团，在不同pH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。

　　(1)卵磷脂：依来源不同，又分为豆磷脂或卵磷脂。磷脂的组成十分复杂，含有脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂等，还有糖脂、中性脂、胆固醇和神经鞘脂等。

　　卵磷脂外观为透明或半透明黄色或黄褐色油脂，对热十分敏感，在60%以上数天内可变为褐色，在酸和碱及酯酶作用下易水解，不溶于水，溶于三氯甲烷、乙醚、石油醚等有机溶剂，是制备注射用乳剂及脂质体制剂的主要辅料。

　　(2)氨基酸型和甜菜碱型两性离子表面活性剂：为合成表面活性剂，阴离子部分是羧酸盐，阳离子部分为季铵盐或胺盐。由胺盐构成者即为氨基酸型R-NH2-CH2CH2-C00-;由季铵盐构成者即为甜菜碱型R-N+(CH)2-C00-。两性离子表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用;在酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。氨基酸型在等电点时亲水性减弱，并可能产生沉淀，而甜菜碱型无论在酸性、碱或中性均易溶，也不产生沉淀。氨基酸型两性离子表面活性剂“Tego”杀菌力很强而毒性小于阳离子表面活性剂。

　　4.非离子表面活性剂非离子表面活性剂在水中不解离，亲水基团是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，亲油基团是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等。非离子表面活性剂广泛用于外用制剂、口服制剂和注射剂，个别品种也用于静脉注射剂。

　　(1)脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸单甘酯和脂肪酸二甘酯，脂肪酸甘油酯，外观为黄色或白色的油状或蜡状物质，熔点在30～60℃，不溶于水，HLB值为3～4，主要用作W/O型乳剂辅助乳化剂。

　　(2)蔗糖脂肪酸酯：简称蔗糖酯，是蔗糖与脂肪酸生成的多元醇型非离子表面活性剂。蔗糖酯为白色至黄色粉末，在室温下稳定，在酸、碱和酶的作用下可水解。蔗糖酯不溶于水，但在水和甘油中加热可形成凝胶，溶于丙二醇、乙醇及一些有机溶剂。为O/W型乳化剂、分散剂。

　　(3)脂肪酸山梨坦：脂肪酸山梨坦是失水山梨醇脂肪酸酯，商品名为司盘(span)可分为司盘20(月桂山梨坦)、司盘40(棕搁酸山梨坦)、司盘60(硬脂酸山梨坦)、司盘65(三硬脂酸山梨坦)、司盘80(油酸山梨坦)和司盘85(三油酸山梨坦)等。脂肪酸山梨坦易溶于乙醇，在酸碱和酶的作用下容易水解，其HLB值从l.8～3.8，是常用的W/O型乳化剂;在W/O型乳剂中与吐温配合使用。

　　(4)聚山梨酯：聚山梨酯是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。商品名为吐温(tween)，与司盘的命名相对应，有吐温20(聚山梨酯20)、吐温40(聚山梨酯40)、吐温60(聚山梨酯60)、吐温65(聚山梨酯65)、吐温80(聚山梨酯80)和吐温85(聚山梨酯85)等多种型号。吐温类是黏稠的黄色液体，对热稳定，在水和乙醇及多种有机溶剂中易溶，低浓度时在水中形成胶束，其增溶作用不受溶液 pH值影响。吐温是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。

　　(5)聚氧乙烯脂肪酸酯：商品名称卖泽(Myrij)该类表面活性剂有较强水溶性，乳化能力强，为0/W型乳化剂，常用的有聚氧乙烯40硬脂酸酯等。

　　(6)聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名称苄泽(Brij)如Brij30和Brij35。具有较强的亲水性质，常用作增溶剂及0/W型乳化剂。

　　(7)聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物：又称泊洛沙姆(商品名普朗尼克F68)。通式为HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H40)aH;本品有各种不同相对分子质量的产品。相对分子质量在1000—14000，HLB值为0.5～30。聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强;聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强。本品具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。Pluronic F68作为一种0/W型乳化剂，是目前可用于静脉乳剂的极少乳化剂之一，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻。

　　三、表面活性剂的特性

　　1.形成胶束

　　(1)临界胶束浓度：在水溶液中的表面活性剂，与水分子间的排斥力远大于吸引力，导致表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的胶束(micelles)。表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度(criti— cal micell concentration，CMC)相同亲水基的同系列表面活性剂，若亲油基团越大，则CMC越小。在 CMC到达后的一定范围内，单位体积内胶束数量和表面活性剂的总浓度几乎成正比。

　　(2)胶束的结构：胶束可呈现球形胶束、棒状胶束、束状胶束、板状胶束、层状胶束等多种结构。在高浓度的表面活性剂水溶液中，如有少量非极性溶剂存在，则可能形成反向胶束，即亲水基团向内，亲油基团朝向非极性液体。

　　2.亲水亲油平衡值表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力称为亲水亲油平衡值(hydrophilic—lipophilic—balance，HLB)。根据经验，一般将表面活性剂的HLB值范围限定在0—20，即完全由疏水碳氢基团组成的石蜡分子的HLB值为0，完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯的HLB值为20，其他的表面活性剂的HLB值则介于两者之间。但月桂醇硫酸钠HLB值为40。亲水性表面活性剂，有较高的HLB值。亲油性表面活性剂有较低的HLB值。HLB值在3～8的表面活性剂适合用作W/O型乳化剂，HLB值在8～16的表面活性剂，适合用作O/W型乳化剂;作为增溶剂的HLB值在13～18，作为润湿剂的HLB值在7～9。

　　3.增溶作用

　　(1)胶束增溶：表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性药物在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶。如来苏就是将在水中溶解度只有2%的甲酚用硬脂酸钠增溶到50%，增加了25倍。起增溶作用的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。非极性药物可完全进入胶束内烃核非极性环境而被增溶;极性分子，则以其非极性基插入胶束烃核，极性基伸入胶束的亲水基中;一些极性较强的分子，由于分子两端都有极性基团，可完全被胶束的亲水基团所增溶。挥发油，脂溶性维生素、甾体激素等许多难溶性药物常可借此增溶，形成澄明溶液并提高浓度。胶束增溶体系是热力学稳定体系也是热力学平衡体系。在CMC以上，随着表面活性剂用量的增加，胶束数量增加，增溶量也相应增加。

　　(2)温度对增溶的影响：温度影响胶束的形成，影响增溶质的溶解，影响表面活性剂的溶解度。对于离子型表面活性剂，温度上升主要是增加增溶质在胶束中的溶解度以及增加表面活性剂的溶解度。

　　①Krafft点系指离子型表面活性剂在溶液中随温度升高溶解度增加，超过某一温度时溶解度急剧增大，这一温度称为Krafft点，Krafft点越高的表面活性剂，其临界胶束浓度越小。Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，也是表面活性剂应用温度的下限。

　　②昙点系指聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活性剂溶解度急剧下降并析出，溶液出现混浊，这一现象称为起昙，此温度称为浊点或昙点。在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低;在碳氢链相同时，聚氧乙烯链越长则浊点越高。如吐温20为90℃，吐温60为76℃，吐温80为93℃。但泊洛沙姆l08，泊洛沙姆188等聚氧乙烯类非离子表面活性剂在常压下观察不到浊点。

　　四、表面活性剂的生物学性质

　　1.表面活性剂对药物吸收的影响 表面活性剂的存在可能增进药物的吸收也可能降低药物的吸收。如果药物系被增溶在胶束内，则药物从胶束中扩散的速度和程度及胶束与胃肠道生物膜融合的难易程度，对吸收具有重要影响。如果药物可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠黏膜融合，则增加吸收，如用吐温80能明显促进螺内酯的口服吸收。临界胶束浓度以上的去氧胆酸钠可使水杨酸的胃肠转运率增加100%～l25%。表面活性剂溶解生物膜脂质能增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收。

　　2.表面活性剂与蛋白质的相互作用 蛋白质分子在碱性条件下发生解离而带有负电荷，在酸性条件下则带有正电荷。因此在两种不同带电情况下，分别与阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂发生电性结合。此外，表面活性剂还可能破坏蛋白质二级结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏，最终使蛋白质发生变性。

　　3.表面活性剂的毒性一般而言，阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性相对较小。两性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。供静脉注射的Poloxamerl88毒性很低，麻醉小鼠可耐受静脉注射l0%该溶液10ml。

　　阴离子及阳表面活性剂还有较强的溶血作用。如十二烷基硫酸钠溶液就有强烈的溶血作用。非离子表面活性剂的溶血作用较轻微，吐温类的溶血作用最小，其顺序为：聚乙烯烷基醚>聚氧乙烯芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类，吐温20>吐温60>吐温40>吐温80。

　　4.表面活性剂的刺激性表面活性剂长期应用或高浓度使用可能造成皮肤或黏膜损害。例如季铵盐类化合物高于1%即可对皮肤产生损害。十二烷基硫酸钠产生损害的浓度在20%以上，吐温类对皮肤和黏膜的刺激性很低。

　　五、表面活性剂的应用

　　1.增溶作用的应用

　　(1)解离型药物的增溶：解离型药物往往因其水溶性，进一步增溶的可能性较小甚至溶解度降低。当解离型药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时，在不同配比下可能出现增溶，形成可溶性复合物和不溶性复合物等复杂情况。一般表面活性剂的烃链越长，出现不溶性复合物的可能性越大。解离型药物与非离子表面活性剂的配伍很少形成不溶性复合物，但pH值可明显影响药物的增溶量。

　　(2)多组分增溶质的增溶：制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。多种组分与主药竞争同一增溶位置使增溶量减小，某一组分吸附或结合表面活性剂分子也造成对主药的增溶量减小，但某些组分也可扩大胶束体积而增加对主药的增溶。

　　(3)抑菌剂的增溶：抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下须增加用量。

　　(4)增溶剂加入的顺序：在实际增溶时，增溶剂的增溶能力可因组分的加入顺序不同出现差别。

　　一般认为，将增溶质与增溶裁先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。另外，在增溶药物时，达到增溶平衡(即维持稳定的澄明或混浊状态)时往往需要较长的时间。如果在使用中无需稀释，则用二元相图选择配比较好。

　　2.乳化作用(详见第六节)

　　3.润湿剂(详见第七节)

　　4.表面活性剂在其他方面的应用表面活性剂除用于增溶、乳化外，还常用作助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂等。

　　(1)起泡剂和消泡剂：泡沫是一层很薄的液膜包围着气体，是气体分散在液体中的分散体系。一些含有表面活性剂或具有表面活性物质的溶液，当剧烈搅拌或蒸发浓缩时，可产生稳定的泡沫。这些表面活性剂通常有较强的亲水性和较高的HLB值，在溶液中可降低液体的界面张力而使泡沫稳定，这些物质即称为“起泡剂”，在产生稳定泡沫的情况下，加入一些HLB值为l～3的亲油性较强的表面活性剂，则可与泡沫液层争夺液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原来的起泡剂，其本身并不能形成稳定的液膜，故使泡沫破坏，这种用来消除泡沫的表面活性剂称为“消泡剂”。

　　(2)去污剂：去污剂或称洗涤剂是用于除去污垢的表面活性剂，HLB值多为l3～16。常用的去污剂有油酸钠和其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子表面活性剂。 (3)消毒剂和杀菌剂：大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，表面活 性剂的消毒或杀菌作用可归结于它们与细菌生物膜蛋白质的强烈相互作用使之变性或破坏。这些消毒 剂在水中都有比较大的溶解度，如苯扎溴铵为常用广谱杀菌剂，用于皮肤消毒、局部湿敷和器械消毒。