药物制剂的稳定性
一、概述
——化学稳定性变化:由于药物发生水解、氧化等化学变化,造成药物含量下降或产生有毒降解产物和色泽改变等
——研究内容
①药物降解机理的研究
②药物降解速度及其影响因素研究
③药物有效期的预测及其稳定性评价
④防止(或延缓)药物降解的措施和方法的研究
——药物的降解速度
反应速度 |
反应速度的积分式 |
半衰期 (t1/2) |
有效期 (t0.9) |
零级 1级或伪1级 |
C - C0 = kt LgC=-kt/2.303+lg C0 |
C0/2k 0.693/k |
C0/10k 0.1054/k |
二、化学降解的途径
(一)水解
1.酯类药物 属于伪一级反应。代表药物有:
盐酸普鲁卡因(碱性水解)、乙酰水杨酸
2.酰胺类药物
——氯霉素:pH2-7稳定,<2或>8水解加速
——青霉素:不宜和葡萄糖输液同时用
(二)氧化
1.酚类药物 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸等
氧化使颜色加深
2.烯醇类药物 维生素C。颜色加深
3.其他类药物
(三)其他反应
1.异构化 肾上腺素左旋有效,pH<4时,发生消旋,
活性下降50%
2.聚合 氨苄青霉素可形成二聚体
3.脱羧 氨基水杨酸
三、影响降解的因素及稳定化方法
(一)处方因素
1.PH值的影响
——pH很低时酸催化 lgk = lgkH+ - pH
——pH较高时碱催化 lgk = lgkOH- + lgkW + pH
上式反应pH对药物降解速率常数k的影响
实验测定不同pH溶液的k值,以lgk对pH作图,可得V型曲线,曲线最低点所对应的pH值(pHm)即为最稳定的pH值
2.广义酸碱催化 又称一般酸碱催化。常用的缓冲液如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐极其相应的酸都是广义酸碱,都有催化作用。
3.溶剂的影响 lgk = lgk∞ - k’ ZAZB/ε
上式反应溶剂介电常数ε对反应速率常数k的影响
——当药物离子和进攻离子电荷同号时,采用ε值较低的溶剂(甘油、乙醇、丙二醇)有利于稳定
——当药物离子和进攻离子电荷异号时,采用ε值较低的溶剂不利于稳定
4.离子强度的影响 lgk = lgk0 + 1.02ZAZB√-— μ
上式反应离子强度μ对反应速率常数k的影响
——当药物离子和进攻离子电荷同号时,加入盐,使μ增大,lg k增大,不有利于稳定
——当药物离子和进攻离子电荷异号时,加入盐,使μ增大,lg k减小,有利于稳定
5.表面活性剂的影响
——可提高易水解药物的稳定性
6.处方中辅料的影响
——硬脂酸镁可加快乙酰水杨酸的水解
(二)环境因素
1.温度的影响
——Van’t Hoff规则:每升高10度,速度增加2-4倍
——Arrhenius方程:k = Ae-E/RT
定量描述了温度对反应速度的影响为指数关系
是预测药物制剂稳定性的主要理论依据
2.光线的影响 光解反应,与温度无关
3.空气(氧化)的影响
——充氮或二氧化碳可预防氧化
——添加抗氧剂可预防氧化
水溶性抗氧剂:焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠
油溶性抗氧剂:BHA、BHT、生育酚、氨基酸等
4.金属离子的影响 催化作用
——避免使用金属器具
——使用鳌合剂,如EDTA、枸橼酸、酒石酸等
5.温度和水分的影响
6.包装材料的影响 避光、避湿、隔绝空气
(三)药物制剂稳定化的其他方法
1.改进剂型和生产工艺
①制成固体剂型;②微囊和包合物;③直接压片合包衣
2.制成稳定的衍生物
3.加入干燥剂、改善包装
四、药物稳定性的实验方法
——影响因素实验、加速实验、长期实验
(一)影响因素实验(一批样品)
1.高温实验 60度,敞口,10天,第5、10天测定
2.高湿实验 25度,敞口,相对湿度75±5%或95±5%,10天,第5、10天测定
饱和NaCl: 75%;饱和KNO3: 92.5%;
3.强光照射实验 4500±500lx,敞口,10天,第5、10
天测定
(二)加速实验(三批样品)
——40±2度,相对湿度75±5%,市售包装,6个月
每月测定1次(现为1、2、3、6月)
(三)长期实验(三批样品)
——25±2度,相对湿度60±10%,市售包装,长期放置,0、3、6、9、12、18、24、36月取样测定
(四)经典恒温法
——应用Arrhenius方程: lgK = -E/2.303RT + lgA
lgK对1/T作图,可从斜率中求E,该直线外推至室温,可求25度时K25,再由K25求降解10%所需要的时间,即有效期t0.9。
——实验主要是求不同温度时的K值(lgC→t)
(五) 药品有效期以及储存条件
——有效期的标示:2002年11月或2002.09
——储存条件的标示:
①冷处保存:2-10度
②阴凉处保存:< 20度
③凉暗处保存:< 20度,并且避光
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