2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（3）

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乙酰胆碱酯酶复活剂

　　一些有机磷农药和含磷的化学毒气是乙酰胆碱酯酶不可逆的抑制剂，它们的作用机制与上述可逆性酶抑制剂相同，只是生成的磷酰化酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出活性的胆碱酯酶，所以称为不可(难)逆性AChE抑制剂。其结果导致乙酰胆碱在体内堆积，发生一系列中毒症状，需及时用胆碱酯酶复活药救治。

　　磷酸酯类不可逆胆碱酯酶抑制剂中毒，是由于磷酰化乙酰胆碱酯酶水解速度非常慢，比羧酸酯类要慢得多。因此，解毒剂需要是比水更强的亲核性试剂，进攻磷酰酯键，重新释放出活性的酶。理想的解毒剂应该对胆碱酯酶有高的选择性和结合能力，并在结构中带有强亲核性基团如羟胺，此基团的位置应与酶中磷酰化丝氨酸残基位置接近。由此人们设计了吡啶甲醛肟季铵盐，设想分子中季铵正离子可以增加对磷酰化酶阴离子部位的亲和性，分子中的肟基中亲核性的氧原子与磷酰化酶的磷原子处于适宜的距离，通过亲核性反应断裂丝氨酸氧原子与磷原子间的酯键，重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶。吡啶甲醛肟有三种异构体，其中2一毗啶甲醛肟季铵盐最有效，其原因是当肟基处于邻位时，季铵离子和肟基氧原子与磷酰化酶相互作用的空间距离最匹配。

　　碘解磷定(Pralidoxime Iodide)用作有机磷中毒的解毒时，要注意：中毒早期用药效果较好，一旦经过数小时，磷酰化酶已“老化”，就难以发挥作用了;对不同有机磷化合物的解毒作用不同，如对1605、1059、特普、乙硫磷的疗效较好，而对敌敌畏、乐果、敌百虫等效果较差或无效;对轻度有机磷中毒，可单独应用本品或阿托品以控制症状，中、重度中毒时必须合并应用阿托品。解磷定在体内迅速被分解，维持作用时间短(1.5～2h)，根据病情须反复给药。

肾上腺素受体激动剂的结构及构效关系

　　1.具有口一苯乙胺的结构骨架

　　目前临床应用的肾上腺素受体激动剂药物绝大多数都具有β-苯乙胺的基本结构，即苯基与氨基以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。氨基N上大多带有一个烷基，α碳原子上可以带有一个甲基，β碳原子上带有一个羟基，苯环上不同位置通常带有各种取代基。

　　2.手性中心β碳原子的活性构型为R构型

　　口碳原子为手性中心，其上带有的羟基在激动剂与受体相互结合时，通过形成氢键发挥作用。因此β碳原子的绝对构型对活性有显著影响。天然肾上腺素受体激动剂的卢碳原子均为R构型，左旋体。合成药物也均以R构型为活性体，转变为S构型则失活。

　　3.氨基上的取代基决定受体选择性

　　N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响。无取代基如去甲肾上腺素主要为d受体效应，对β受体作用微弱。当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应则增强，如肾上腺素为N-甲基取代，兼作用于α和β受体。

　　4.α碳原子上可以带有甲基

　　大部分肾上腺素受体激动剂的α碳原子上没有取代基，少数药物带有l个甲基，亦称为苯异丙胺类，如麻黄碱。

　　5.苯环上酚羟基影响药物性质和作用

　　苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，尤以3’，4’-二羟基化合物的活性最强。当苯环上3’，4’位带有2个酚羟基时，称为儿茶酚胺类。但此类化合物极易受儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢而失活，所以不能口服。

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