2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（5）

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抗精神药之盼噻嗪类

　　1.吩噻嗪类药物的构效关系

　　吩噻嗪类(Phenothiazines)抗精神病药物是在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪(Promethazine)的构效关系时，发现将侧链异丙基用直链的丙基替代，抗组胺作用减弱，而产生抗精神病的作用。如果2位以氯取代，则抗过敏作用消失，抗精神病作用增强，成为第一个吩噻嗪类的药物氯丙嗪(Chlorprom. azine)。

　　氯丙嗪有较强的安定作用，临床上常用来治疗以兴奋症为主的精神病，但副作用较大，主要是锥体外系副作用。

　　2.吩噻嗪类药物的代谢

　　吩噻嗪类药物在体内的代谢过程是非常复杂的，产物至少在几十种以上。该类药物与其他中枢药物相同，代谢主要受CYP450酶的催化，在肝脏进行。以氯丙嗪为例说明其代谢过程，氯丙嗪的代谢过程主要是氧化，其中5位s经氧化后生成亚砜并进一步氧化成砜，两者均是无活性的代谢物。苯环的氧化以7位酚羟基为主，还有一些3-羟基氯丙嗪、8-羟基氯丙嗪产物。这些羟基氧化物可进一步与葡糖醛酸结合，或生成硫酸酯，排出体外。羟基氧化物可在体内烷基化，生成相应的甲氧基氯丙嗪。另一条代谢途径是10N或侧链N的脱烷基反应，前者的产物是单脱甲基氯丙嗪，后者的产物是双脱甲基氯丙嗪。这两种代谢物在体内均可以与多巴胺D：受体作用，故为活性代谢物。

　　3.吩噻嗪类药物的一般性质

　　该类药物具有吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。

　　在空气中放置，渐变为红棕色。日光及重金属离子对氧化有催化作用，遇氧化剂则被迅速氧化破坏。

　　使用吩噻嗪类药物后，有一些患者在日光强烈照射下会发生严重的光毒反应。如氯丙嗪遇光会分解，生成自由基，并进一步发生各种氧化反应，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生过敏反应。故一些患者在服用药物后，在日光照射下皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。这是氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后应尽量减少户外活动，避免日光照射。

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