2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（6）

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镇痛药的构效关系和阿片受体

　　天然来源和合成的镇痛药的化学结构有较大的区别，但都具有相似的药理作用，这被解释为药物都是通过与体内的阿片受体作用而呈现共同的镇痛作用。

　　1.阿片受体

　　阿片类药物的镇痛作用具有高效性、选择性及立体专属性。阿片受体有三种不同类型，分别是受体μ、δ、K，可进一步细分为μ1、μ2;δ1、δ2;K1、K2、k37个亚型。μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因;δ受体成瘾性小,，镇痛作用也不明显;K受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用。

　　Becket和Casy于1954年根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了吗啡受体活性部位模型，按照这个模型，主要结合点为：①一个负离子部位;②一个适合芳环的平坦区;③一个与烃基链相适应的凹槽部位。

　　2.μ受体选择性激动剂构效关系

　　天然吗啡呈左旋性，其五个环稠合而成的刚性立体结构，是吗啡与阿片受体亲和性结合以及发挥内在活性的结构基础。吗啡及其衍生物多是μ受体选择性激动剂，其构效关系总结如下。

　　(1)芳环和碱性叔胺氮原子是强μ受体激动剂的必要结构部分，二者通过2个或3个碳原子的碳链相连接，在生理pH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子形式。

　　(2)芳环3位酚羟基的存在使活性显著增强。氮原子上以甲基取代活性好，当N-取代基增大到 3～5个碳原子时，如烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基时，由激动剂转变为拮抗剂或阿片样激动-拮抗剂。当Ⅳ一苯乙基取代时，镇痛作用增强10倍。

　　(3)μ受体选择性激动剂的药效构象相同，其芳环以直立键与哌啶环相连。哌啶类和氨基酮类合成镇痛药为柔性结构，哌啶类可通过芳环与哌啶环之间的单键自由旋转与吗啡保持相似的构象。氨基酮类通过羰基碳原子和氮原子之间的静电吸引相互作用，保持与哌替啶一致的构象。

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