2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（10）

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唑类抗真菌药物的构效关系

　　通过对唑类药物结构与活性的研究，将唑类抗真菌药物构效关系总结如下：

　　(1)分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必需的，当被其他基团取代时，活性丧失。三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。

　　(2)氮唑上的取代基必须与氮唑环的氮原子相连。

　　(3)Ar基团为取代苯环时，其4位上的取代基有一定的体积和电负性及2位为有电负性取代基，均对抗真菌活性有利。

　　(4)R1、R2上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类：R1、R2形成取代二氧戊环 结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性药物有酮康唑、伊曲康唑。该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药;R1为醇羟基，代表性药物为氟康唑，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。

　　(5)氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，特别是在3-三唑基-2-芳基-l-甲基-2-丙 醇类化合物中，(1R，2R)立体异构与抗真菌活性有关。

抗真菌药物的结构特点和作用机制

　　唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑类。咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑(Tiocon- azo|e)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)等。此类药物的化学结构多数可看作是乙醇取代物，其中羟基多为醚化，c-1与芳核直接相连，C-2与咪唑基连接，因而c一1是手性碳，此类药物应具有旋光性，但临床使用的药物多数为消旋体。

　　三氮唑类的代表药物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等。

　　唑类抗真菌药物可抑制真菌细胞色素P450。细胞色素P450能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基而成为麦角甾醇，唑类药物抑制甾醇l4a-脱甲基酶，导致l4-甲基化甾醇的积累，诱导细胞通透性发生变化，膜渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。唑类抗真菌药物环上3位氮原子与血红素辅基中3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。鉴于人体内普遍存在细胞色素P450酶系，该类药物也可以与人体内其他细胞色素P450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝和肾毒性的重要原因。

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