2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（15）

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蛋白激酶抑制剂

　　蛋白质氨基酸侧链的可逆性磷酸化是酶和信号蛋白活性调节的非常重要的机制。蛋白激酶和蛋白磷酸酶参与可逆性磷酸化过程，在调节代谢、基因表达、细胞生长、细胞分裂和细胞分化等方面起关键性作用。蛋白激酶是一种磷酸转移酶，通过催化磷酸基团从ATP转移到底物蛋白的受体氨基酸上。特异性蛋白激酶对酶的磷酸化是一种广泛存在的酶活性调节机制，通过灵活可逆的调节方式在真核生物的信号传导链中发挥重要作用。

　　甲磺酸伊马替尼(1matinib Mesilate)的发现来源于对蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)抑制剂的研究，人们在筛选过程中发现苯胺基嘧啶类化合物(PAP)对PKC有比较好的抑制活性。在此基础上进行结构修饰，得到甲磺酸伊马替尼。

　　索拉非尼(Sorafenib)是一种口服的新型的作用于多个激酶靶点的抗肿瘤药物。一方面通过抑制Raf—l激酶活性，阻断了Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路—直接抑制肿瘤细胞增殖。另一方面抑制VEGFR(血管内皮生长因子受体)、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)等受体酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤血管生成—间接地抑制肿瘤细胞的生长。

　　索拉非尼口服后迅速吸收，约3h达到最大血浆浓度，血浆蛋白结合率为9.5%，片剂的平均相对生物利用度为38%一49%，消除半衰期为25～48h。索拉非尼主要经肝CYP3A4酶氧化代谢和UGTlA9的葡糖醛酸化代谢，主要代谢产物为吡啶N氧化物，占全部代谢产物的9%-l6%，体外活性与本品作用相似。

　　索拉非尼用于晚期肾细胞癌的治疗，能够获得明显而持续的治疗作用;对晚期的菲小细胞肺癌、肝细胞癌、黑色素瘤也有较好的疗效。

雄激素拮抗剂

　　在寻找非甾体雄激素受体拮抗剂时，人们发现了一类取代苯胺衍生物，具有良好的雄激素受体拮抗作用，主要有氟他胺等。

　　氟他胺(Fiutamide)为非甾体类抗雄激素药物，除具有抗雄激素作用外，无任何激素样的作用。其代谢产物2一羟基氟他胺是其主要活性形式，能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素与 雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用。但此作用可反馈性地引起促卵泡 激素(FSH)和黄体激素(LH)释放增加，使睾丸酮的血浆浓度上升。当氟他胺与促性腺激素释放激 素(GnRH)，如亮脯利特(Leuprolide)一起使用时，可完全阻断雄激素而且防止代偿性增加。

　　氟他胺用于前列腺癌或良胜前列腺肥大，与亮脯利特合用(宜同时开始和同时持续使用)治疗转 移性前列腺癌，可明显增加疗效。

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