2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（16）

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胆碱酯类胆碱受体激动剂

　　乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外补充，原因有二：其一，乙酰胆碱对所有胆碱受体无选择性，导致产生副作用;其二，乙酰胆碱化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。所以针对乙酰胆碱上述缺点，对其进行结构改造，设计开发出了稳定性较高，同时具有较高M受体选择性的胆碱酯类药物。

　　1.胆碱酯类的结构与作用

　　胆碱酯类化学结构与乙酰胆碱很相似，仅有两处不同：一是用氨甲酰基代替了乙酰胆碱的乙酰基;二是在季铵氮原子的β位上，可以带有一个甲基。此甲基的存在，使M受体激动作用与乙酰胆碱相同，但N受体激动作用大大减弱，于是成为选择性M受体激动剂。同时因为甲基的立体障碍，使酯键对胆碱酯酶的稳定性也有所增强。

　　2.胆碱酯类的稳定性

　　胆碱酯类药物的化学稳定性和对胆碱酯酶的稳定性都远远高于乙酰胆碱，这主要是由于用氨甲酰基代替了乙酰基的缘故。氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此较不易被化学和酶促水解。

　　3.胆碱酯类代表药物

　　氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)亦为季铵类化合物，极易溶于水。其水溶液于l200C消毒20min不会发生变色或失效。口服有效，但在胃肠道吸收慢。由于不易被乙酰胆碱酯酶水解，作用时间长于乙酰胆碱。其5异构体的活性大大高于R异构体。 氯贝胆碱为选择性M受体激动剂，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响。临床主要用于手术后腹胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

抗疟药之青蒿素类

　　青蒿素(Artemisinin)是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Aremisia annua Linn)提取的新型结构的倍半萜内酯化合物。

　　青蒿素结构中含有过氧键，遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色。青蒿素含内酯结构，加氢氧化钠水溶液加热后水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁液生成深紫红色的异羟肟酸铁。青蒿素在体内的代谢物为双氢青蒿素、脱氧双氢青蒿素、3α-羟基脱氧双氢青蒿素和9，10-二羟基双氢青蒿素。

　　青蒿素具有十分优良的抗疟作用，为一高效、速效的抗疟药，包括对氯喹有耐药性的恶性疟原虫感染也有效。本品主要对间日疟、恶性疟、抢救脑型疟效果良好，但复发率稍高。其口服活性低、溶解性小。

　　青蒿素的结构与活性关系研究表明，内过氧化物对活性存在是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)，完全失去抗疟活性。虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧化物还不能产生足够的抗疟活性，青蒿素抗疟活性的存在归于内过氧化物一缩酮一乙缩醛一内酯的结构。经进一步的研究认为，疏水基团的存在和过氧化桥的位置对其活性至关重要。

　　将青蒿素c-10羰基还原得到二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)，其抗鼠疟比青蒿素强l倍，为青蒿素在体内还原代谢物。二氢青蒿素经醚化得蒿甲醚、蒿乙醚。

　　蒿甲醚(Artemether)为对青蒿素进行改造得到的半合成抗疟药物，本品有两种构型，即a型和 J8型。α型为黏性油，固化后的熔点为97～100%;卢型为无色片状结晶，熔点86～88。C。临床上使用为α型和卢型的混合物，但以β型为主，在油中的溶解度比青蒿素大。[α]D25+168°～173°。

　　本品对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，与氯喹几乎无交叉耐药性，特别是对耐氯喹的恶性疟也显较强的活性。抗疟作用较青蒿素强l0～20倍。在体内的主要代谢物为脱醚甲基生成双氢青蒿素。

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