2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（17）

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苯二氮革类

　　苯并二氮革镇静催眠药物是一类作用于GABA(γ-氨基丁酸，γ-Amino Butyric Acid)受体的药物，其分子中含有1，4-苯并二氮革的化学结构片段。

　　1.苯二氮董类的构效关系

　　(1)3位引入羟基降低其毒性在苯并二氮革镇静催眠药物的3位上引入羟基可以增加其分子的极性，易于与葡糖醛酸结合排出体外，3位羟基衍生物多保持原有药物的活性，在临床较原药更加安全。

　　(2)7位有吸电子基团可增加活性1，4-苯二氮革A环上的取代基的性质对生物活性影响较大。当7位引入吸电子取代基时，药物活性明显增强，吸电子越强，作用越强，其次序为N02>Br>CF3> C1。

　　(3)5位取代基对活性的影响5位上的苯环取代是产生药效的重要基团之一，无苯基取代的化合物没有镇静催眠活性。5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团(如F、Cl)可使活性增强。如氟西泮(Flurazepam，氟安定)和氟地西泮(Fludiazepam)等。

　　(4)1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性为增加该类药物对代谢的稳定性，在1，4一苯二氮革的1，2位拼上三唑环，不仅可使代谢稳定性增加，而且提高了与受体的亲和力，活性显著增加。

　　(5)4，5位拼入含氧的嘿唑环可增加药物的稳定性4，5位双键是重要的药效团，双键饱和时可导致活性降低。

　　(6)生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用将苯二氮革的苯环用生物电子等排体如噻吩等杂环置换时，仍保留较好的生理活性。

　　(7)1位取代基对活性的影响。

　　2.苯二氮革类的理化性质

　　苯二氮革类镇静催眠药结构中具有1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应，这是引起该类药物不稳定、作用时间短的原因。

　　3.苯二氮革类药物的代谢

　　苯二氮革类药物代谢主要在肝脏进行，其中主要进行的代谢反应有N上去烃基、氮氧化合物还原、芳烃和烷烃的羟基化等官能团化反应。其中，N一烃基和C-3位上羟基化可得到活性的代谢物。羟基代谢物与葡糖醛酸结合排出体外。

抗疟药之2，4-二氨基嘧啶类

　　依据2，4-二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可能有抗疟活性，发现乙胺嘧啶(Pyrimethamine)及硝喹(Nitroquine)均对疟疾具有较好的预防和治疗作用。

　　乙胺嘧啶(Pyrimethamine)为二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，干扰疟原虫的叶酸正常代射，使核酸合成减少，从而抑制疟原虫的细胞核分裂，使疟原虫的繁殖受到抑制。

　　乙胺嘧啶对恶性疟及间日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。其特点是作用持久，服药一次作用可维持一周以上。为了杀灭耐乙胺嘧啶虫株，近年来国外将乙胺嘧啶和二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺多辛一起组成复合制剂，起到双重抑制作用。

　　此外，乙胺嘧啶也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾和休止期抗复发治疗。

　　乙胺嘧啶治疗量使用时，通常口服毒性很低，应用安全。长期大量应用会出现叶酸缺乏症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，偶可出现巨幼细胞性贫血、白细胞缺乏症等。但如定期检查血常规，及早停药，可自行恢复。给予亚叶酸钙可改善骨髓造血功能。

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