2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（18）

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抗肿瘤药之甲磺酸酯及多元醇类

　　在有机合成的烷基化反应中，由于甲磺酸酯基的存在，使C—O键之间变得活泼，成为应用较广的烷基化反应试剂。鉴于氮芥类药物作用机制的发现，使得磺酸酯类药物备受关注，在研究过程中发现1～8个次甲基的双甲磺酸酯是具有抗肿瘤活性双功能的烷化剂，其中活性最强的为4个次甲基的化合物白消安(Busulfan)。

　　白消安(Busulfan)是双功能烷化剂，在体内由于甲磺酸酯基有较好的离去性质，使c—O键断裂和与细胞内多种成分反应，也可以与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N-7烷基化产生交联;还可以与氨基酸及蛋白质中的巯基反应，从分子中除去其S原子。以半胱氨酸为例，自消安和它反应后使其硫原子双烷基化，生成环状硫化合物，在体内分解为四氢噻吩和2-氨基丙烯酸，经进一步代谢后生成3一羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。

　　白消安在氢氧化钠溶液中可水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。

　　由于甲磺酸酯的特点，白消安口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸，自尿中缓慢排出，代谢速度比较慢，24h排出不足50%，反复用药可引起蓄积。临床上白消安主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗，主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。

抗肿瘤药之乙撑亚胺类

　　脂肪氮芥类药物在体内转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，这促使对乙撑亚胺基团化合物抗癌活性的研究。同样，为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。此类药物的典型药物为塞替派(Thiotepa)和替派(Tepa)。

　　塞替派(Thiotepa}结构中氮杂环丙环基团可分别与核苷酸中的腺嘌呤、鸟瞟呤的3-N和7-N进行烷基化，生成塞替派-DNA的烷基化产物，为细胞周期非特异性药物，对增殖细胞的各个时期均有影响。

　　塞替派由于含有体积较大的硫代磷酰基，而脂溶性大，塞替派对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。本品进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快被肝脏细胞色素 P450酶系代谢生成替派，而发挥作用，因此塞替派可认为是替派的前体药物。塞替派可直接注射人膀胱，在临床上是治疗膀胱癌的首选药物，此外主要还用于治疗卵巢癌、乳腺癌和消化道癌。

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