2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（22）

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嘌呤类抗代谢

　　腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物有次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物，以及腺嘌呤核苷拮抗物。

　　巯嘌呤(Mercaptopurine)为黄嘌呤6位羟基以巯基取代得到的衍生物。巯嘌呤在体内经酶促转变为有活性的6一硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP);还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。巯嘌呤可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。

　　但是巯嘌呤水溶性较差。我国科研人员从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使-S-s-键断裂形成水溶性R-S-S03Na衍生物中受到启发，合成了巯嘌呤的前体药物磺巯嘌呤钠(Sulfomercaprine So- dium)，增加了药物的水溶性，也克服了巯嘌呤的其他缺点。生成的R-S-S03Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解，释放出巯嘌呤。因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高，对肿瘤可能有一定的选择性。磺巯嘌呤钠的用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。氟达拉滨(Fludarabine)是阿糖腺f{：的2一氟代衍生物，某些药理作用与阿糖胞苷相似。阿糖腺苷可很快被腺苷脱氨酶作用而失活，而氟达拉滨却不被这种酶灭活。氟达拉滨是以5 ’-单磷酸酯的形式得到，称为磷酸氟达拉滨。口服后，磷酸氟达拉滨在体内迅速去磷酸化，得到氟达拉滨，被淋巴细胞吸收后复磷酸化成为有活性的氟达拉滨三磷酸酯，抑制DNA合成。

　　氟达拉滨对B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)疗效显著，特别是对常规治疗方案失效的患者有效。

嘧啶类抗代谢

　　嘧啶类抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。

　　1.尿嘧啶抗代谢物

　　氟尿嘧啶(Fluorouracfl)，又名5-Fu。结构中含有两个氮原子，故有两个pKa值，分别是8.0和13.0。

　　氟尿嘧啶必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后，才具有细胞毒性。氟尿嘧啶在细胞内转化为有效的脱氧核糖尿苷酸后，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，导致肿瘤细胞缺少胸苷酸，干扰DNA的合成。氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成。

　　氟尿嘧啶在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。首先亚硫酸根离子在氟尿嘧啶C-5、C-6双键上进行加成，形成了不稳定的5-氟-5，6-二氢-6-磺酸尿嘧啶。它或消去s03H或F，则分别生成氟尿嘧啶和6-磺酸基尿嘧啶。若在强碱中，则开环，最后生成2-氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。

　　2.胞嘧啶抗代谢物

　　在研究尿嘧啶构效关系时发现，尿嘧啶4位的羟基被氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物，亦有较好的抗肿瘤作用。

　　盐酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrocldoride)是内源性的脱氧胞苷2 ’-OH衍生物，其2位羟基可产生空间障碍，妨碍嘧啶碱基绕着核苷酸键的旋转，使多阿糖胞苷酸的碱基不能像多脱氧核苷酸那样正常地堆积起来。盐酸阿糖胞苷在体内经脱氧胞嘧啶激酶的催化下先转化为5一磷酸核苷酸(Ara— CMP)，Ara—CMP与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸(Ara—CDP和Ara—CTP)。Ara— CTP的积聚可抑制DNA聚合酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞生长，发挥抗癌作用。

　　盐酸阿糖胞苷主要用于治疗急性粒细胞白血病，是非急性淋巴细胞性白血病治疗的首选药物，并逐渐扩大到某些急性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤。与其他抗肿瘤药合用可提高疗效。

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