2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（24）

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叶酸类抗代谢

　　叶酸(Folic Acid)是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。但叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。

　　甲氨蝶呤主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。

　　甲氨蝶呤在强酸性溶液中不稳定，酰氨基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

　　亚叶酸钙(Leucovorin Calcium)是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，当使用甲氨蝶呤剂量过大引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙在体内可转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性。此外，亚叶酸钙还是抗贫血药，可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少症，并能治疗由于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化、成熟和释放。

　　雷替曲塞(Raltitrexed)为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。它对结肠、直肠癌细胞系的抑制作用强于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗。

　　培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物，通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞。

　　培美曲塞临床上主要用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。

喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点

　　1.喹诺酮类抗菌药的构效关系

　　根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的构效关系总结如下：

　　(2)B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH，Y=CH)、毗啶环(X=N，Y=CH)、嘧啶环(X=N，Y=N)等。

　　(3)1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。

　　(4)2位引入取代基，其活性减弱或消失;2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物。

　　(5)5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他基团取代时，活性减少。

　　(6)6位引入氟原子使药物与细菌DNA回旋酶的结合力增大2～17倍，同时由于氟原子的亲脂性，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了1～70倍，结果导致其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。

　　(7)7位取代可增强抗菌活性。

　　(8)喹啉酮酸中，8位取代基以F为好，其口服吸收良好，体内活性更强;若8位取代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性减少。

　　2.喹诺酮类抗菌药的理化性质

　　(1)喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子形成螯合物。

　　(2)喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但光照可分解，分解产物具有毒性，是该类药物产生光毒性的主要原因。

　　(3)喹诺酮类药物7位的含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可发生分解反应。

　　3.喹诺酮类抗菌药的代谢特点

　　喹诺酮类药物口服吸收迅速，在体内分布较广，多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度，大多数喹诺酮类药物的代谢物为3位羧基与葡糖醛酸的结合物，其次的代谢反应发生在哌嗪环上。

　　4.喹诺酮类药物的毒性

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