2016执业药师《药学专业知识二》冲刺系统备考(13)

第十五节　抗结核分枝杆菌药

　　第一线(5个)：异烟肼、利福平及其类似物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素;

　　第二线：新一代氟喹诺酮类药物、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素等。

　　―、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点——调整顺序。

　　1.异烟肼——首选。

　　①“用情专一”——选择性作用于结核分枝杆菌，对其他微生物几乎无作用。

　　②“斩草除根”——对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期结核杆菌有杀灭作用。

　　③“里应外合”——穿透性强——对细胞内外结核杆菌均有作用，是全效杀菌剂。

　　【异烟肼——杀菌机制】

　　——抑制分枝菌酸的合成，从而使细菌细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。

　　2.利福平

　　①“沾花惹草”——广谱，结核杆菌、麻风杆菌;多种G+球菌，特别是耐药金葡菌，G-菌如大肠埃希菌、变形杆菌等，沙眼衣原体和某些病毒。

　　②“斩草除根”——繁殖期和静止期均有效，低浓度抑菌，高浓度杀菌。

　　③“里应外合”——穿透力强：细胞内、外均有作用。

　　【利福平——杀菌机制】

　　——特异性抑制敏感微生物的DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍其mRNA的合成。

　　3.吡嗪酰胺

　　抗菌作用在酸性环境中较强。

　　机制——能进入含有结核杆菌的巨噬细胞，并渗入结核菌体，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥作用。

　　单用迅速产生耐药性。常采用低剂量、短疗程与其它药联合。

　　4.乙胺丁醇

　　仅对生长繁殖期结核杆菌有效，对静止期细菌几乎无影响。

　　对其他微生物几乎无作用。

　　机制——与二价离子Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。

　　单用产生耐药性。

　　5.链霉素——第一个用于治疗结核——“鼻祖”：

　　A.不易透过细胞膜——主要对细胞外结核分枝杆菌有效;

　　B.不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶内;

　　C.不易透过血-脑屏障——结核性脑膜炎效果较差。

　　D.易产生耐药性，不良反应多。

　　6.对氨基水杨酸钠

　　抗菌谱极窄，仅对细胞外结核菌有抑制作用。

　　机制：化学结构与对氨基苯甲酸相似，竞争性抑制二氢蝶酸合成酶，使二氢叶酸合成障碍而抑制结核分枝杆菌的生长——类似谁?

　　7.氟喹诺酮类

　　——莫西沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、加替沙星。

　　(二)典型不良反应

　　1.异烟肼

　　①肝脏毒性(AST及ALT升高、黄疸等)。

　　②周围神经炎——加用维生素B6。

　　2.利福平

　　①肝毒性——转氨酶AST及ALT升高、肝肿大和黄疸。

　　②“流感样症候群”——表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、嗜睡及肌肉疼痛。

　　3.吡嗪酰胺

　　①关节痛(高尿酸血症引起);

　　②发热、乏力或软弱、眼或皮肤黄染(肝毒性)、畏寒。

　　4.乙胺丁醇

　　视神经受损——视物模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、视野缩小(视神经炎)。

　　5.链霉素——补充——耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞、过敏反应。

　　6.对氨基水杨酸钠

　　食欲减退、腹痛、腹泻、瘙痒、皮疹、药物热、哮喘、嗜酸性粒细胞增多;

　　胃溃疡;出血;血尿、蛋白尿、肝功能损害及粒细胞计数减少。

　　四种一线抗结核药的比较

　　(三)禁忌证

　　1.对具体品种过敏者禁用。

　　2.异烟肼——妊娠期妇女避免应用。

　　3.利福平——肝功能严重不全、胆道阻塞者和妊娠初始3个月内妇女禁用。

　　4.乙胺丁醇——已知视神经炎者、乙醇中毒者、年龄≤13岁者禁用;妊娠及哺乳期妇女应避免使用。

　　5.吡嗪酰胺——儿童不宜。

　　(四)药物相互作用

　　1.异烟肼

　　(1)与利福平合用可增加肝毒性。

　　(2)服用异烟肼时维生素B6的需要量增加。

　　补充——肝药酶抑制剂。

　　2.利福平

　　(1)肝药酶诱导剂——与相关药物合用时，需增加后者剂量。

　　(2)促进雌激素的代谢，降低口服避孕药的作用——改用其他避孕方法。

　　3.吡嗪酰胺——与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合用，可增加血尿酸浓度而降低上述药物对痛风的疗效。

　　4.对氨基水杨酸钠——可增强抗凝血药的作用。

　　二、用药监护

　　(一)“早期、适量、规律和全程”原则

　　早期——及早用药。

　　适量——最大疗效、最小毒副作用，根据不同病情及不同个体规定不同给药剂量。

　　规律——在强化阶段和巩固阶段每日1次用药或每周2～3次间歇用药，不可随意更改或停药。

　　全程——短程化疗通常为6～9个月。

　　(二)提倡联合用药——至少应同时使用3种药物。

　　(三)采用全程督导服药——彻底治疗，避免病程迁延，诱发耐药性。

　　三、主要药品

　　1.异烟肼

　　【适应证】

　　单用于各型结核病的预防;

　　与其他药联合，适用于各型结核病，包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。

　　【注意事项】

　　(1)大剂量应用时，可使维生素B6大量随尿液排出——导致惊厥，也可引起周围神经系统的多发性病变——+维生素B6。精神病、癫痫、肝功能损害及严重肾功能损害者慎用。

　　(2)可透过胎盘屏障——妊娠期应避免应用。新生儿肝脏乙酰化能力较差，消除半衰期延长，应密切观察不良反应。

　　2.利福平

　　【适应证】

　　(1)与其他药联用于各种结核病初治与复治。

　　(2)与其他药联用于麻风。

　　(3)与万古霉素联用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。与红霉素联合用于军团菌属严重感染。

　　【注意事项】

　　(1)进食影响吸收——最好清晨空腹顿服。

　　(2)尿、便、唾液、汗液、痰液、泪液等可显橘红色。

　　(3)可透过胎盘屏障——妊娠禁用或慎用。5岁以下慎用。

　　(4)可引起白细胞和血小板减少——监测血象。

　　(5)致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟——避免拔牙术，并注意口腔卫生、刷牙及剔牙。

　　3.吡嗪酰胺——可使血尿酸增高，可引起急性痛风发作。

　　4.乙胺丁醇——

　　(1)监测眼部视野、视力、红绿鉴别力等。

　　(2)可使血尿酸浓度增高，引起痛风发作。

　　5.对氨基水杨酸钠

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