2009执业药师考试复习资料：抗胆碱酯酶药

　　毒扁豆碱(physostigmine)又名依色林(eserine)，是从非洲出产的毒扁豆(Phsostigma venenosum)种子中提出的生物碱，现已能人工合成。水溶液不稳定，滴眼剂应以pH4～5的缓冲液配制，否则易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大，应保存在棕色瓶内。为叔胺类化合物。易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收，也易于透过血脑屏障。具有与新斯的明相似的可逆性抑制胆碱酯酶的作用，吸收后在外周可出现拟胆碱作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。现主要局部用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。常用0.005%溶液滴眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。又由于收缩睫状肌的作用较强，可引起头痛。滴眼后5分钟即出现缩瞳，眼内压下降作用可维持1～2天，调节痉挛现象消失较快。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔后吸收，引起中毒。

　　加兰他敏(galanthamine)也是可逆性抗胆碱酯酶药，体外抗胆碱酯酶效价约为毒扁豆碱的1/10.可用于重症肌无力，但疗效较差，也用于脊髓前角灰白质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗。

　　二、难逆性抗胆碱酯酶药一有机磷酸酯类

　　有机磷酸脂类(organophosphate)与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫(dipterex)、乐果(rogor)、马拉硫磷(malathion)、敌敌畏(DDVP)和内吸磷(E1059)等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷(isoflurophate)等发挥缩瞳作用。

　　「化学」 有机磷酸酯类的基本化学结构，R和R′多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或卤素等。

　　「毒性作用机制」有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶(见图7-3)。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等特新生的胆碱酯酶出现，才有水解乙酰胆碱的能力，此一恢复过程需15～30天。因此一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行。