2010执业药师考试药学专业知识(一)复习要点(34)

　　(1)氨基糖苷类对敏感细菌蛋白质生物合成的三个阶段都有影响。

　　起始阶段：抑制核蛋白体70S始动复合物的形成，氨基糖苷类与30S结合，以及抑制mRNA与核糖体的结合，使菌体蛋白质在生物合成的早期阶段中止;

　　肽链延伸阶段：选择性地与30S亚基上的靶蛋白结合使A位变形，造成mRNA上的密码错译，形成无用或异常蛋白质;

　　终止阶段：阻碍肽链释放因子进入A位，使已形成的多肽链无法释放，抑制了菌体内70S核糖体解离，导致核糖体的耗竭。

　　(2)影响细胞膜的蛋白质合成。造成细胞膜缺损，使细胞膜通透性增加，胞内K +、酶、腺嘌呤核苷酸等重要物质外漏，从而导致细菌必需物外逸而死亡。

　　耐药性：

　　耐药细菌产生的一系列钝化酶，通过对其结构中的羟基或氨基的磷酰化、腺苷酰化或乙酰化，使抗生素失活。

　　阿米卡星侧链保护后，对钝化酶不敏感，保持了抗菌作用。

　　【临床应用】

　　主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染等。

　　革兰阴性杆菌引起的严重的感染，败血症、肺炎、脑膜炎等，需联合广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹喏酮类药物。

　　【不良反应】

　　耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用、过敏反应。

　　1.耳毒性：

　　前庭的损害：表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调;

　　耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。机制：内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，终使毛细胞功能受损。一旦听力丧失，即使停止用药也难以恢复。

　　卡那霉素、阿米卡星、巴龙霉素、新霉素主要产生耳蜗毒性;

　　奈替米星、庆大霉素、链霉素引起前庭毒性;

　　妥布霉素引起前庭和耳蜗毒性反应机会可能均等。

　　预防：

　　应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状，一旦发现及早停药。孕妇禁用。

　　避免此类药物与高效利尿药合用。

　　2.肾毒性：

　　机制：

　　●氨基糖苷类与肾组织亲和力极高，大量集聚在肾皮质和髓质，使大量溶酶体肿胀破裂，减少能量产生;

　　●与Ca2+络合，干扰了钙调节转运过程，引起肾小管肿胀，甚至急性坏死。

　　肾功能减退，使氨基糖苷类血药浓度升高，进一步导致肾功能损伤。

　　临床表现：蛋白尿、管型尿、尿中红细胞，严重者发生氮质血症及无尿。5%～l5%患者几天内出现肾功能失调，但及早停药可以恢复。多数肾功能损害是可逆的。

　　肾毒性依次为：新霉素>庆大霉素>阿米卡星>妥布霉素>奈替米星>链霉素。

　　肾损害导致肾排泄减弱而增加耳毒性，应重视。

　　预防：老年人、肾功能不全者慎用，忌与有肾毒性药物合用。

　　3.神经肌肉阻滞作用：大多与同时使用全身麻醉剂、肌松剂有关。

　　机制：可能是药物与钙离子络合，使体液内的钙离子含量降低或与钙离子竞争，抑制节前神经末梢乙酰胆碱的释放，并降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，神经肌肉接头处传递阻断，引起呼吸麻痹。

　　临床表现：重症肌无力，呼吸暂停，呼吸衰竭，进而循环衰竭而死亡。

　　氨基糖苷类引起神经肌肉麻痹的程度依次为：妥布霉素<庆大霉素<阿米卡星<链霉素<新霉素<奈替米星。

　　预防：肾功能减退、血钙过低、重症肌无力患者易发生，新斯的明、葡萄糖酸钙可对抗。

　　4.过敏症状：

　　引起嗜酸性粒细胞增多、各种皮疹、发热等，也能引起严重过敏性休克。一般而言，链霉素的过敏性休克发生率仅次于青霉素。一旦发生，立即皮下或肌肉注射肾上腺素或静脉滴注葡萄糖酸钙进行抢救。

　　二、常用的氨基糖苷类抗生素

　　庆大霉素(gentamicin)

　　抗菌作用：抗菌谱较广，活性强

　　药动学：口服不吸收，安全血药浓度较低，主要肾排泄，

　　治疗多数需氧G-杆菌感染，尤其对沙雷菌属作用更强，可与青霉素等抗生素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌感染。口服用于肠道感染或肠道术前准备。

　　不良反应有前庭神经功能损害，但较链霉素少见，肾毒性，神经肌肉阻滞，偶有过敏性休克。

　　链霉素(streptomycin)

　　氨基糖苷类最早用于临床的抗结核病药。

　　对多数革兰阴性杆菌有强大的抗菌作用，但因其毒性和耐药性，限制了它的临床应用。

　　目前主要用于鼠疫和兔热病治疗。

　　与四环素合用：治疗布氏杆菌病，疗效满意;

　　与青霉素合用：治疗草绿色链球菌引起的心内膜炎;

　　与青霉素、氨苄西林合用：预防治疗细菌性心内膜炎，用于呼吸道、胃肠道、泌尿道系统的手术后感染。

　　与其他抗结核病药联合使用：治疗结核病。

　　阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素)

　　抗菌谱在该类药物中最广。

　　突出优点是对许多肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，故常首选治疗一些氨基糖苷类耐药菌株所致感染。

　　当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G-杆菌感染时，与β-内酰胺类合用的效果要比单用阿米卡星更好。

　　不良反应中耳毒性>庆大霉素，肾毒性<庆大霉素。

　　妥布霉素(tobramycin)

　　对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌作用是庆大霉素的4倍，杀菌作用是2倍;

　　对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2～5倍，且对庆大霉素耐药菌株仍有效。

　　不良反应较庆大霉素轻。