一、阿片受体激动药
吗啡 (morphine)
〔体内过程〕
吸收：口服首过消除显著，生物利用度仅为25%，一般不作口服给药。皮下注射吸收快，30min后可吸收60%，
分布：1/3与血浆蛋白结合;可通过胎盘
代谢：肝，与葡萄糖醛酸结合
排泄：大部分自肾排，小量乳汁、胆汁排
【药理作用】
1. 中枢神经系统作用
镇痛、镇静
①镇痛作用强大，范围广对慢性钝痛的效力强于
间断性锐痛;②不影响意识即其他感觉;③有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情绪，对疼痛的耐受力↑;④易诱导入睡，且易唤醒。
呼吸抑制
降低呼吸中枢对CO2的敏感性。是吗啡急性中毒的主要死因。
镇咳
有很强的抑制咳嗽中枢的作用。
兴奋中枢某些部位
兴奋CTZ、动眼神经缩瞳核等。中毒量时瞳孔可呈针尖大小，此为诊断吗啡中毒的重要依据之一。
2.外周作用
(1)血管扩张：可扩张阻力血管和容量血管，使血压下降，可引起体位性低血压。此外由于呼吸抑制，体内二氧化碳蓄积，可引起脑血管扩张，颅内压升高。吗啡可扩张皮肤血管，使脸颊、颈项和胸前皮肤发红，与其促进组胺释放有关。
(2)兴奋平滑肌：治疗剂量吗啡兴奋胃肠平滑肌，减慢胃排空速度;延缓肠内容物通过;同时由于提高回盲瓣及肛门括约肌的张力，减少消化液分泌，延缓食物消化，以及由于中枢抑制使便意迟钝，因而可引起便秘。吗啡还可使胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收缩，使胆囊内压力升高，引起上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解。治疗量吗啡增强子宫平滑肌张力，影响分娩，延长产程，故不宜用于分娩止痛。吗啡能提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留。大剂量时还可收缩支气管平滑肌，加重呼吸困难。
3.免疫系统
吗啡对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导的免疫反应等。
【作用机制】
• 1962年，邹刚发现作用部位在中枢
• 1973年，提出并证实阿片受体
• 1974年，受体分离，找到其拮抗药
• 脑内存在相应的内源性配体,发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等
【作用机制】
内源性抗痛系统：
机 制：吗啡与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用
(+)脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片R镇痛
(+)边缘系统、蓝斑核阿片R
镇静、欣快
(+)中脑盖前核阿片R缩瞳
(+)延脑孤束核阿片R镇咳、呼吸抑制
阿片肽及药物对各型阿片受体的影响
1-3
【临床应用】
1.镇痛：吗啡对各种疼痛均有效，但反复应用易致依赖性， 用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等剧痛。对急性心肌梗死引起的剧烈疼痛，不仅可以止痛，而且可减轻患者焦虑情绪和心脏负担。
晚期癌症患者常伴有严重的持续性疼痛，应常规给予止痛药物。
2.心源性哮喘： 其机制是1.吗啡降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，减弱反射性的呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解。2.同时，吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。3.吗啡的镇静作用有利于消除病人的紧张恐惧、焦虑不安情绪。但休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用。
3.止泻：
吗啡增加胃肠道平滑肌和括约肌的张力，使消化道蠕动减弱，水分在大肠中的吸收增加。适用于非细菌性急、慢性消耗性腹泻，可选用阿片酊或复方樟脑酊。对细菌感染性腹泻，应同时服用抗菌药。
4.复合麻醉：
由于吗啡具有镇静、镇痛等作用，常作手术前用药，有时也在术中与其他麻醉药物配合，以提高麻醉效果。近年来，由于其副作用较少，吗啡越来越多地被用于硬脊膜外腔局部麻醉。如发生呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗。
【不良反应】
1.耐受性和依赖性：治疗量的吗啡连续反复应用后，除了缩瞳和便秘外，其他大部分效应都会逐渐减弱，形成耐受性，表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。且阿片类药物间有交叉耐受性。
吗啡产生耐受性和依赖性的机制还未完全阐明。现认为主要是神经组织对吗啡产生了适应性，其中蓝斑核与吗啡依赖性和戒断症状有直接的联系。
2.一般性不良反应：治疗量吗啡可引起眩晕、头痛、恶心呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛，还可引起颅内压升高和直立性低血压。
3.急性中毒：可引起昏迷，呼吸深度抑制(可至2～4次/分)，瞳孔极度缩小呈针尖样，血压降低甚至休克。呼吸肌麻痹是致死主要原因。
抢救措施主要是人工呼吸，吸氧，补液，并使用吗啡拮抗药(纳洛酮等)拮抗吗啡呼吸抑制。
4.禁忌证：鉴于吗啡的呼吸抑制、血管扩张和延长产程的作用，该药禁用于分娩止痛，也禁用于哺乳妇女、新生儿以及支气管哮喘、肺心病、慢性阻塞性肺疾患、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退患者和颅脑损伤所致的颅内压升高者。
【阿片类药物滥用及其治疗】
1.阿片类药物滥用： 阿片类药物滥用主要有海洛因、吗啡、哌替啶、粗制阿片、二氢埃托啡、美沙酮和丁丙诺啡，其中海洛因滥用最多，多为中青年人。
阿片类药物滥用者停药后6～10h开始出现戒断症状，36～48h症状最严重，3天后逐渐减轻，1周后主要症状徐缓消除，失眠、焦虑、烦躁和不适感会迁延较长一段时间。一般来说，当躯体依赖出现戒断症状时，同时也会伴随强烈的心理渴求用药的欲望。
2.脱毒治疗方法
(1)药物替代递减法：采用作用持久、温和或戒断症状较轻的美沙酮或丁丙诺啡等药物替代作用迅速而强烈的海洛因、吗啡等。
(2)α2受体激动药：可乐定可激动抑制性神经元α2受体，导致交感神经末梢NA去甲肾上腺素释放减少，但对全身疼痛及对毒品的渴求无影响。常见的不良反应为口干、嗜睡、多汗、头晕及心慌等。
(3)自然戒断法：也称冻火鸡疗法，即停掉依赖者的毒品，靠戒毒者的毅力忍受戒断症状的痛苦。
(4)亚冬眠疗法：采用盐酸氯丙嗪与异丙嗪联合应用，使患者处于亚冬眠状态，戒断症状，临床应用宜慎重。
〔禁忌证〕
1.诊断未明确的急腹痛
2.分娩止痛、哺乳期妇女止痛
3.支气管哮喘、肺源性心脏病
4.颅脑损伤及颅内压升高患者
5.肝功能严重减退
可待因( codeine 甲基吗啡)
其镇痛和镇咳作用分别为吗啡的1/12和1/4。本品无明显镇静作用，几乎不产生欣快感，很少成瘾。
临床用于各种手术后疼痛、骨折、癌症疼痛、骨关节疼痛、牙痛、神经痛等中度以上疼痛的止痛。与解热镇痛药合用有协同作用。也作为中枢性镇咳药，用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。
二、阿片受体部分激动药
丁丙诺啡
属μ受体部分激动药。镇痛作用较吗啡强，但起效慢，持续时间长。由于本品作用时间长，躯体依赖性低，戒断症状较轻，是阿片类药物成瘾者脱毒治疗的重要替代药物，用于戒毒。不良反应常见头晕、嗜睡、恶心、呕吐等。
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