2010执业药师考试药学专业知识(一)复习要点(49)

　　一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物

　　(一)他汀类

　　人体内的ch大约1/3来自饮食，其他大部分靠肝脏合成。

　　3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，是肝细胞合成ch过程中的限速酶。

　　作用：催化HMG-CoA生成甲羟戊酸(MVA)，为内源性ch合成的关键步骤。

　　抑制HMG-CoA还原酶，阻碍内源性ch合成。

　　包括：

　　●洛伐他汀

　　●辛伐他汀，是洛伐他汀的甲基化衍生物，调血脂作用更强。

　　●普伐他汀

　　●阿伐他汀、氟伐他汀，人工合成品。

　　【药理作用与机制】

　　1.调血脂作用

　　在治疗剂量下，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，HDL-C略有升高。

　　呈剂量依赖性，约2周出现明显疗效，4～6周达高峰，长期应用可保持疗效。

　　机制：

　　●他汀类具有与HMG-CoA相似的结构，和HMG-CoA还原酶的亲和力高，对该酶发生竞争性抑制，使Ch合成受阻，血浆Ch浓度降低;

　　●通过负反馈调节，导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加、活性增强，使血浆LDL降低。导致VLDL代谢加快，肝脏合成及释放VLDL减少，导致VLDL及TG相应下降。

　　●HDL的升高，可能是由于VLDL减少的间接结果。

　　2.非调血脂作用

　　①改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性;

　　②抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡;

　　③减少动脉壁巨噬细胞、泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小;

　　④降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应;

　　⑤抑制单核-巨噬细胞的黏附和分泌功能;

　　⑥抑制血小板聚集、提高纤溶活性等。

　　【临床应用】

　　1.动脉粥样硬化

　　适用于杂合子家族性、非家族性Ⅱa型高脂蛋白血症。Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症(LDL、TC增高)亦可应用;也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症。

　　对病情较严重者，可与胆汁酸结合树脂合用。

　　对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高TG血症疗效不显著。

　　2.肾病综合征

　　对肾功能有一定的保护和改善作用。

　　机制：调血脂、抑制肾小球膜细胞的增殖、延缓肾动脉硬化。

　　3.血管成形术后再狭窄

　　血管成形术后再狭窄的发生，与动脉粥样硬化病变有类似性，他汀类对再狭窄有一定的预防效应。

　　4.预防心脑血管急性事件

　　增加动脉粥样硬化斑块的稳定性、使斑块缩小，减少脑中风或心肌梗死的发生。

　　5.其他应用：可用于缓解器官移植后的排异反应、治疗骨质疏松症。