2013年执业药师药理学知识点：药物一级消除动力学

　　从生理学看，体液被分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分。为了说明药动学基本概念及规律现假定机体为一个整体，体液存在于单一空间，药物分布瞬时达到平衡(一室模型)。问题虽然被简单化，但所得理论公式不失为临床应用提供了基本规律。按此假设条件，药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt=kCn.C为血药浓度，常用血浆药物浓度。k为常数，t为时间。由于C为单位血浆容积中的药量(A)，故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0时为零级动力学(zero-order kinetics)，n=1时为一级动力学(first-order kinetics)，药物吸收时C(或A)为正值，消除时C(或A)为负值。在临床应用中药物消除动力学公式比较常用，故以此为例如以推导和说明。

　　一级消除动力学

　　当n=1时，-dC/dt=keC1=keC，式中k用ke表示消除速率常数 (elimination rate constant)。将上式积分得

　　可见按一级动力学消除的药物半衰期与C高低无关，是恒定值。体内药物按瞬时血药浓度(或体内药量)以恒定的百分比消除，单位时间内实际消除的药量随时间递减。消除速率常数(ke)的单位是h-1，它不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。例如ke=0.5h-1不是说每小时消除50%(如果t1/2=1小时则表示每小时消除50%)。按t1/2=0.693/ke计算t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%.再按 计算，1小时后体内尚存60.7%.绝大多数药物都按一级动力学消除。这些药物在体内经过t时后尚存

　　当n=5时，At≈3%A0，即经过5个t1/2后体内药物已基本消除干净。与此相似，如果每隔一个t1/2给药一次(A0)，则体内药量(或血药浓度)逐渐累积，经过5个t1/2后，消除速度与给药速度相等，达到稳态(steady state)：

　　当n=5时，At≈97%A0.这一时间，即5个t1/2不因给药剂量多少而改变。

　　药物自体内消除的一个重要指标是血浆清除率(plasma clearance，Cl)，是肝肾等的药物消除率的总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，单位用L.h-1(也有人用ml.min-1，和肌酐消除率一致)或按体重计算 L.kg-1.h-1.按定义，CL=RE/Cp，RE是消除速率(rate of elimination)，即单位时间内被机体消除的药量，Cp为当时的血浆药物浓度。由于RE非固定值也不易检测，故常用表观分布容积(apparent volume of distribution， Vd)计算。 Vd是指静脉注射一定量(A)药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药应占有的血浆容积。事实上静注药物后未待分布平衡已有部分药物自尿排泄及(或)在肝转化而消除，故必需多次检测Cp，作时量曲线图，将稳定下降的消除段向O时延升至和Y轴交点以求得理论上静注药量A在体内分布平衡时的血浆浓度C0，以此算出Vd=A/C0(图3-7)。按RE=keA，Cp=A/Vd，故Cl=keVd.在一级动力学的药物中，Vd及Cl是两个独立的药动学指标，各有其固定的数值，互不影响，也不因剂量大小而改变其数值。Vd是表观数值，不是实际的体液间隔大小。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd值均大于血浆容积。与组织亲和力大的脂溶性药物其Vd可能比实际体重的容积还大。Cl也不是药物的实际排泄量。它反映肝和(或)肾功能，在肝和(肾)功能不足时Cl值会下降，因为Cl是肝肾等消除能力的总和。肝清除率虽然难测，但有重要的理论意义。肝清除率小的药物，首关消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血浆蛋白结合力及肝药酶诱导或抑制药的影响。肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。有些药物的肝清除率很高，接近肝血流量，称为灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影响较大。药物以原形自肾消除的百分率比较容易测定。自肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受肝功能影响。医生可以据此在肝或肾功能不足病人适当调整剂量。在零级动力学的药物中，RE以恒速消除，不随Cp下降而改变，故Cl 值不固定，与Cp成反比。

　　Cl值实际上常用静脉或肌肉注射药物A后测定Cp，绘出时量曲线，算出AUC再按CL=A/AUC取得。因为AUC=C0/ke，代入即得。