2013年执业药师药理学知识点：难逆性抗胆碱酯酶药

　　有机磷酸脂类(organophosphate)与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫(dipterex)、乐果(rogor)、马拉硫磷(malathion)、敌敌畏(DDVP)和内吸磷(E1059)等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷(isoflurophate)等发挥缩瞳作用。

　　【化学】 有机磷酸酯类的基本化学结构见图7-3，R和R′多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或卤素等。

　　【毒性作用机制】有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶(见图7-3)。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等特新生的胆碱酯酶出现，才有水解乙酰胆碱的能力，此一恢复过程需15～30天。因此一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行。

　　【体内过程及中毒途径】有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。经胃肠道吸收中毒的多由误食农药而引起。许多有机磷酸酯类容易挥发，因此也易吸入中毒。皮肤沾染了一定量的有机磷酸酯类时，也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积。

　　【急性毒性】本类药物阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。

　　1.M样症状

　　(1)眼瞳孔缩小，严重中毒者几乎全部出现，但中毒早期可能并不出现。因此，缩瞳不宜作为早期诊断的依据。此外，可出现视力模糊或因睫状肌痉挛而感觉眼痛者。

　　(2)腺体分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。

　　(3)呼吸系统支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。

　　(4)胃肠道由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。

　　(5)泌尿系统严重病倒可由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。

　　(6)心血管系统 M样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。

　　2.N样症状 交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌运动终板的N2受体都被激动。其神经节兴奋症状在胃肠道、腺体、眼等方面，是胆碱能神经占优势;因此结果和M样作用一致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。N2受体激动则表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身;严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

　　3.中枢症状有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐;进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。

　　【慢性毒性】多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，但与临床症状并不平行。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。