钙通道是细胞膜中蛋白质小孔,Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内,其他离子通透率甚低。当膜电位接近—40mV时,钙通道开放率明显增加,单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+。
1.钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。电压门控性钙通道中,根据电导值、动力学特性等的不同,又分为几种亚型,现知有L、T、N、P型。L型(long-lasting)开放时间久,约10~20ms,表现为持续长时钙内流,电导值25pS,激活电位-10mV,失活电位-60~-10mV ,衰变时间>500ms。T型(transient)的开放时间短暂,引起瞬间短小Ca2+电流,电导值9pS,激活电位-70mV,失活电位-100~-60mV,衰变时间20~50ms。N型(neither L nor T)见于神经元中,调节神经递质释放,电导值13pS,激活电位-10mV,失活电位-100~-40mV,衰变时间50~80 ms。P型最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现,故名,电导值随条件不同变动在9~19pS之间,激活电位-50mV,失活极慢,t1/2约1s。随着研究深入,可能会有新的亚型被发现。
2.对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道,现知它由5个亚单位所组成,即α1(175kD),α2(143kD),β(54kD),γ(30kD),δ(27kD)。其中,α1与β亚单位胞内侧有磷酸化部位,α2·γ·δ亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图21-1。
α1亚单位是主要功能单位,它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体(结合位点)也在α1上。α1亚单位有4个重复结构域,每域含6个跨膜α-螺旋片段,分别称S1,S2,…S5,S6,都是疏水性的。S4含5~6个带正电荷精氨酸,对膜电位的变化极为敏感,是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca2+通透,其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等二氢吡啶类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧,另也结合于Ⅳ域S6及其胞外侧,所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧,维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上,所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后,引起通道蛋白质构象变化,终而阻滞Ca2+向细胞的内流。
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