2013年执业药师药理学知识点：烷化剂

　　执业药师药理学知识点：烷化剂

　　本类药物作用机制相似，可产生高活性的烷化基团。烷化基团化学性质活泼，可与生物大分子发生反应，从而影响核酸、蛋白质的结构和功能，产生DNA链内和链间的交叉连接，干扰转录和复制。还能使核苷酸发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。烷化剂是细胞周期非特异性药物，能杀伤静息期和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活力更强。本类药对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，毒性大。

　　氮芥

　　氮芥(Chlormethine)为最早应用于临床的烷化剂。化学性质活泼，在体内迅速生成高化学活性物质。起效迅速，作用维持较久，选择性低。对各期细胞(包括静止期细胞)均有杀灭作用。主要用于淋巴瘤类，疗效较好，也可用于头颈部肿瘤和肺癌的治疗。本品局部刺激性大，接触皮肤和黏膜可致组织发泡、糜烂和坏死，因此不能口服、皮注和肌注，只能静注或局部给药。

　　氮芥不良反应多，消化道反应显著，呕吐剧烈。严重的不良反应为骨髓抑制，抑制程度与剂量相关。其他不良反应还有脱发、黄疸、听力减退、月经不调等。

　　环磷酰胺

　　【体内过程】环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)口服吸收良好，1h血药浓度达峰值。肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障。环磷酰胺在肝脏代谢并经‘肾排泄，其中约30%排出物为原形或活性代谢物，对肾脏和膀胱有刺激性。

　　【药理作用】本品原形无活性。吸收的药物进入肝脏，经肝P450混合功能氧化酶作用，使其结构发生变化，成为中间产物醛磷酰胺，进而在肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥，从而破坏DNA的结构和功能。本品为周期非特异性药物，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。对淋巴细胞有明显的抑制作用，也用作免疫抑制剂。

　　【临床应用】本品抗瘤谱广，临床应用较多。对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病效果较好，亦用于妊娠绒毛膜上皮癌，脑、颈、乳腺、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。现为各种肿瘤治疗中最常用的烷化剂，常用于联合化疗。

　　【不良反应】常见消化道反应如恶心、呕吐、胃肠道黏膜溃疡等，但比氮芥轻。环磷酰胺能抑制骨髓，抑制程度与剂量相关，可造成白细胞显著下降。膀胱炎是本品较特殊的不良反应，与其代谢物丙烯醛自尿中排出有关，较为严重且有血尿;大量补充液体和使用巯乙磺酸钠可降低发生率，减轻症状。患者还可出现脱发、肝功能损害、皮肤色素沉着、心肌损害等。本品有致癌、致畸和致突变作用。白消安

　　白消安(Busulfan)对骨髓有选择性抑制作用，低剂量选择性抑制粒细胞生成，剂量增大也抑制血小板和红细胞，对淋巴细胞的抑制作用很弱。临床用于治疗慢性髓性白血病，效果显著，但对该病的急变期或急性粒细胞性白血病无效。不良反应主要为骨髓抑制，偶见出血、再生障碍性贫血、恶心、呕吐、腹泻、阳痿、不育、停经、畸胎。久用可引起肺纤维化等。

　　烷化剂类还有卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、司莫司汀(Semustine)。司莫司汀抗瘤谱较广，易通过血脑屏障，适用于治疗脑瘤和恶性肿瘤的脑转移，对霍奇金瘤疗效明显，对黑色素瘤和胃肠道肿瘤亦有一定疗效。达卡巴嗪(Dacarbazine)也是烷化剂，临床用于联合其他药物治疗恶性黑色素瘤、霍奇金病和成人肉瘤。

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