2014执业药师《药学专业一》药理学：第二十五章

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　　第二十五章 抗菌药物概论

　　抗菌药物对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治细菌感染性疾病的一类药物。细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗(简称化疗)。化学治疗的目的是研究、应用对病原体有选择毒性(即强大杀灭作用)，而对宿主无害或少害的药物以防治病原体所引起的疾病。

　　一、常用术语

　　1.抗菌谱：每种药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。抗菌范围广泛称之为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。

　　2.抗菌活性：是指药物抑制或杀灭病原菌的能力。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度(MIC);能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度(MBC)。

　　3.抑菌药：是指仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素等。

　　4.杀菌药：不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物，如青霉素类、氨基甙类等。

　　5.抗菌后效应(PAE)：抗菌药物与细菌接触一段时间，药物浓度下降至低于最小抑菌浓度或药物全部排出后，仍然对细菌生长繁殖继续有抑制作用，此现象称为抗菌后效应。PAE时间反映药物对作用靶位的亲和力和占据程度的大小。

　　二、抗菌药作用机制

　　1.抑制细菌细胞壁合成

　　细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁，能抗御菌体内强大的渗透压，保护和维持细菌正常形态的功能。

　　磷霉素、万古霉素、杆菌肽、青霉素与头孢菌素类抗生素能干扰细菌细胞壁合成的不同阶段， 导致细菌细胞壁缺损，起到抑菌或杀菌作用。如青霉素等的作用靶位是胞浆膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)，表现为抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了交叉联接。

　　2.影响胞浆膜的通透性

　　多粘菌素能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合; 制霉菌素和两性霉素等能与真菌胞浆膜中麦角固醇类物质结合。它们均能使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡。

　　3.抑制蛋白质合成

　　细菌为原核细胞，哺乳动物是真核细胞，抗菌药物对细菌的核蛋白体有高度的选择性毒性，但它们的作用点有所不同。

　　①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素。

　　②四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。

　　③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素(链霉素等)。它们的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。

　　4.抑制核酸代谢：喹诺酮类药物能抑制DNA的合成，利福平能抑制以DNA为模板的RNA多聚酶。

　　三、细菌的耐药性

　　细菌的耐药性又称抗药性，指细菌与药物多次接触后，敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。

　　1.耐药性产生机制

　　产生灭活酶：灭活酶有两种，一是水解酶，如β-内酰胺酶。二是钝化酶，对氨基甙类抗生素耐药的革兰阴性杆菌能钝化酶，氨基甙类被上述酶钝化后不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而引起耐药性。

　　靶位结构的改变：革兰阳性菌耐药，多为PBPs亲和性下降、数量减少或出现新的低亲和性PBPs等。

　　增加代谢拮抗物：细菌对磺胺类的耐药，可由对药物具拮抗作用的底物PABA的产生增多所致。

　　改变细菌胞浆膜通透性：细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用;其他革兰阴性杆菌细胞壁小孔或外膜非特异性通道功能改变引起细菌对一些广谱青霉素类、头孢菌素类耐药。

　　2.避免细菌耐药性的措施

　　要注意抗菌药合理应用，给予足够的剂量与疗程，必要的联合用药和有计划的轮换供药。此外，开发新的抗菌药，改造化学结构，使其有耐酶特性或易于透入菌体。

　　四、抗菌药的合理使用

　　1.抗菌药合理应用的基本原则

　　严格按照适应证选药

　　根据抗菌药药动学特点，制定合理给药方案

　　针对患者情况合理用药

　　2.抗菌药的联合应用

　　联合用药的主要优点是：

　　①发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效;

　　②延迟或减少耐药菌的出现;

　　③对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围;

　　④联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。

　　联合用药的指征

　　①病原菌未明的严重感染;

　　②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染

　　③单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症;

　　④长期用药细菌有可能产生耐药者

　　⑤临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。

　　联合用药可能产生结果

　　两种抗菌药联合应用可获得无关、相加、协同和拮抗等四种效果。抗菌药物依其作用性质可分为四大类：一类为繁殖期杀菌，如青霉素类、;二类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用;三类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类抗生素;四类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。

　　第一类和第二类合用常可获得协同作用，例如青霉素与链霉素或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎;青霉素破坏细菌细胞壁的完整性，有利于氨基甙类抗生素进入细胞内发挥作用。

　　第一类与第三类合用可能出现拮抗作用。例如青霉素类与氯霉素或四环素类合用。由于后二药使蛋白质合成迅速被抑制，细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌的青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥，使其抗菌活性减弱。

　　第二类和第三类合用可获得增强或相加作用。

　　第四类慢效抑菌药与第一类可以合用。例如，治疗流行性脑膜炎时，青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高疗效。

　　例1：下列联合用药中不合理的是[X型题]

　　A青霉素+链霉素 B红霉素+氯霉素 C青霉素+红霉素

　　D红霉素+林可霉素 E庆大霉素+羧苄西林

　　参考答案 BCD

　　例2：细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的机制是[X型题]

　　A细菌产生β-内酰胺酶水解药物

　　B细菌产生β-内酰胺酶与药物牢固结合

　　C PBPs与抗生素亲和力降低

　　D细菌的细胞壁或外膜通透性改变

　　参考答案 ABCD

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