2014执业药师《药学专业一》药理学：第三十二章

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　　第三十二章抗恶性肿瘤药

　　一、细胞增殖周期及其与化疗药物关系

　　1.细胞类型

　　(1) 增殖细胞群 这些细胞有增殖力，能不断分裂增殖，与肿瘤增大有关，对抗癌药敏感。

　　(2) 静止细胞群 G0期细胞，有增殖力，暂时不分裂，对药物不敏感，是肿瘤复发的根源。

　　(3) 无增殖力细胞群

　　2.增殖周期 (了解)

　　(1) G1期 DNA合成前期

　　(2) S期 DNA合成期

　　(3) G2期 DNA 合成后期

　　(4) M期 有丝分裂期

　　3.抗肿瘤药的分类 (掌握)

　　(1)周期非特异性药物

　　主要杀灭增殖各期细胞，如烷化剂(环磷酰胺、噻替派、白消安、氮芥等)、铂类制剂和抗癌抗生素。其中有的还杀灭G0期细胞，如丝裂霉素C。

　　(2)周期特异性药物

　　仅能杀灭某一期增殖细胞：①S期抑制药(甲氨喋呤、巯嘌呤氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲等);②M期抑制药(长春碱、长春新碱)。

　　二、抗肿瘤药物作用机制与分类 (掌握)

　　1.抑制核酸(DNA和RNA)生物合成

　　(1) 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶

　　(2) DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷

　　(3) 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲

　　(4) 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤

　　(5) 嘌呤核苷酸互变抑制剂：6-巯嘌呤

　　2.直接破坏DNA结构与功能：烷化剂、铂类制剂、和某些抗肿瘤抗生素;喜树碱及其衍生物

　　3.干扰转录过程阻止RNA合成：放线菌素D、柔红霉素、阿霉素

　　4.影响蛋白质合成与功能：长春碱类、紫杉醇、三尖杉酯碱

　　5.影响激素平衡：雌激素、雄激素、抗雌激素

　　6.辅助治疗药物：昂丹司琼、亚叶酸钙

　　三、常用的抗恶性肿瘤药 (掌握)

　　(一)影响核酸生物合成

　　本类药物结构与机体代谢必须物质相似，能与有关代谢物发生特异性拮抗，干扰核酸生物合成。属于细胞周期特异性药物，主要作用于S期，通过抑制DNA合成杀伤肿瘤细胞。

　　氟尿嘧啶

　　【药理作用】在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶，导致DNA合成受阻。此外还可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA，干扰RNA生理功能，影响蛋白质合成。主要作用于S期细胞，对其他各期也有一定作用。

　　【临床应用】抗肿瘤谱较广，主要用于消化道癌(食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌)和乳腺癌。

　　【不良反应】常见胃肠道反应，也可出现骨髓抑制、脱发。少数病人出现中枢中毒症状和肝损害。可致畸胎。

　　巯嘌呤

　　【药理作用】在体内转化为硫代肌苷酸，竞争性阻止肌苷酸转变为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸，抑制DNA合成。主要作用于S期细胞，对其他各期也有一定作用。

　　【临床应用】主要用于治疗急性淋巴细胞白血病。起效慢，作维持用药。易产生耐药性。

　　【不良反应】主要为骨髓抑制，胃肠道反应。少数病人出现肝毒性。

　　甲氨蝶呤

　　【药理作用】对二氢叶酸还原酶有强大持久抑制作用，使尿嘧啶核苷酸不能甲基化形成脱氧胸苷酸，从而抑制DNA合成。也可抑制嘌呤核苷酸的合成，干扰RNA和蛋白质合成。

　　【临床应用】主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌

　　【不良反应】早期反应主要是胃肠道反应，骨髓抑制主要为粒细胞减少，大剂量可造成肝肾损害。

　　阿糖胞苷：抑制DNA多聚酶活性。是治疗急性粒细胞性白血病的主要药物。

　　羟基脲：核苷酸还原酶抑制剂，主要用于慢性粒细胞性白血病。

　　(二)直接破坏DNA并阻止其复制

　　1.烷化剂

　　可与DNA的互补链发生烃基化反应形成交叉联结，破坏DNA结构，导致DNA链断裂，使DNA复制以及转录过程受到阻碍，引起细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。烷化剂对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。

　　环磷酰胺：需在体内活化后才起抗癌作用。抗瘤谱广，对淋巴瘤疗效显著，对多种肿瘤有效，如急性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、乳腺癌等。不良反应主要有胃肠道反应，骨髓抑制，对尿路有刺激性。

　　噻替派：抗瘤谱广，选择性高，刺激性小，对乳腺癌、卵巢癌疗效高。主要不良反应骨髓抑制，胃肠道反应较轻。

　　白消安：是治疗慢性粒细胞白血病首选药，对其它白血病无效。对骨髓有抑制抑制作用，久用可致闭经或睾丸萎缩。

　　卡莫司汀：主要用于脑瘤、恶心淋巴瘤和骨髓瘤。迟发性骨髓抑制，消化道反应，有肝肾毒性。

　　2.抗生素类

　　丝裂霉素C：与DNA双链交叉联结抑制DNA复制，高浓度对RNA和蛋白质合成也有抑制。属于周期非特异性药物。兼有放射增敏和免疫抑制作用。抗瘤谱广，可用于胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等。单用时疗效不理想，常与其他药物合用。

　　博来霉素：属于周期非特异性药物。无免疫抑制作用，不影响造血功能，常与其他抗肿瘤药合用。主要用于鳞状上皮癌，包括皮肤癌、口腔癌等，是治疗鳞状上皮癌最好的药物。与长春碱、顺铂合用治疗睾丸癌可达到根治效果。肺毒性是其严重不良反应。

　　3.铂类化合物

　　顺铂：广谱抗肿瘤药，属于周期非特异性药物。对睾丸肿瘤疗效显著。消化道反应严重，骨髓抑制，大剂量产生耳毒性，肾脏损害明显。

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