2016执业药师《药学知识一》药物化学复习资料(24)

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　　抗肿瘤药之亚硝基脲类

　　将β-氯乙基与亚硝基脲相连，即得亚硝基脲类抗肿瘤药物。由于N-亚硝基的存在，使得与亚硝基的氮原子与相邻碳之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核试剂与DNA发生烷基化，达到治疗的作用。在亚硝基脲类药物的上述作用机制中，亚硝基所表现的化学性质，也决定了其化学的稳定性。亚硝基脲药物在酸性和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。

　　卡奠司汀(Carmustine)具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等治疗，且与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。但有迟发性和累积性骨髓抑制的副作用。

　　亚硝基脲药物在酸l生和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。静脉注射卡莫司汀后迅速分解。化学半衰期5rain，生物半衰期 15～30min.卡莫司汀可通过血脑屏障，由肝脏代谢，代谢物可在血浆中停留数日，造成延迟骨髓毒性，可能有肝肠循环。96h有60%～70%由肾排出(其中原型不到1%)，1%由粪排出。10%以二氧化碳形式由呼吸道排出。

　　司莫司汀(Semustine)若以甲环己基取代环己基得到，其抗肿瘤疗效优于卡莫司汀和洛莫司汀，且毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。

　　司莫司汀口服吸收迅速，在胃中迅速分解进入血液，并分解为氯乙基及4一甲基环已基两部分，用药后10min，血浆中即可出现此两种物质，1～3h环己基部分达最大值，6h氯乙基部分达最高峰值。司莫司汀分子量小，脂溶性大，易透过血脑屏障，脑脊液的药物水平为血浆的15%～30%.本品体内分布以肝、胃、肠、肺、肾中浓度最大，60%的药物在48h后以代谢产物的形式从尿中排出，此外亦经胆汁、粪便及呼气时随C0：排出。

　　磷酸二酯酶抑制剂介绍

　　茶碱及其衍生物能松弛支气管平滑肌，用于平喘。作用机制并未完全阐明。体外实验表明，茶碱和其他黄嘌呤衍生物一样，抑制磷酸二酯酶的活性，使细胞中的cAMP增加，但这一作用并不能解释其平喘的机制。可能还与茶碱能抑制内源性的腺苷以及刺激体内产生内源性肾上腺素有关。

　　茶碱曾作为抗哮喘的一线药。因茶碱的作用广泛，不良反应较多。在一些疗效确切、不良反应少的新药出现后，多半用作二线药。由于茶碱的价格便宜，在发展中国家仍得到广泛的应用。

　　茶碱(Theophylline)为白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品在乙醇或三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，在乙醚中几乎不溶;在氢氧化钾溶液或氨溶液中易溶。茶碱的pKa(HA)8.6，pKa(HB+)3.5.

　　茶碱与咖啡因的作用类似，主要是抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性，进而减少cAMP的分解，增加cAMP的含量。但其用途不相同，咖啡因主要用于中枢兴奋，而茶碱用于控制哮喘。茶碱用于控制哮喘的作用机制十分复杂。

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