2016执业药师《药学知识一》药物化学复习资料(29)

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单胺氧化酶抑制荆

　　单胺氧化酶(MAO)是一种催化体内单胺类递质代谢失活的酶，单胺氧化酶抑制剂可以通过抑制去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等单胺类递质的代谢失活，而减少脑内5-HT和NA的氧化脱氨代谢，使脑内受体部位神经递质5-HT或NA的浓度增加，利于突触的神经传递而达到抗抑郁的目的。

　　单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitors，MAOI)是偶然发现的。在治疗肺结核的过程中，意外发现肺结核患者服用异烟肼(Isoniazid)后，有与体征不相符的现象，情绪明显提高。研究发现，这是由于异烟肼有强烈的抑制单胺氧化酶的作用。受其启发，又合成了苯乙肼(Phenelzine)和异卡波肼(Isocarboxazid)等。但这些药物含肼的结构复杂，毒性大，副作用多，限制了在临床上的应用。

　　后来发现，单胺氧化酶有两种亚型，分别是MA0-A和MA0-B。MA0-A与去甲肾上腺素和5-HT的代谢有关。所以如果特异性地与MA0-A作用，则能提高药物的选择性而增强抗抑郁作用。

5-羟色胺重摄取抑制剂

　　5-羟色胺重摄取抑制剂(serotonin—reuptake inhibitors，SRIs)选择性地抑制神经细胞对5-HT 的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，发挥抗抑郁作用，对组胺受体、乙酰胆碱受体影响小，对肾 上腺素重摄取阻滞很弱，且不阻断钠通道，故不良反应比三环类显著减少。

　　氟西汀(Fluoxetine)及其代谢产物去甲氟西汀(demethyl fluoxetine)都选择性地抑制中枢神经系统对5-HT的再吸收，延长和增加5-HT的作用，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取是对5-HT的重摄取的1/100。为较强的抗抑郁药，口服吸收良好，生物利用度为100%，t1/2为70h，去甲氟西汀的t1/2为330h，每日用药一次即可。

　　市售氟西汀是R-氟西汀和S-氟西汀外消旋混合物。其两个对映体对人体5一羟色胺重吸收转运蛋白(serotonin reuptake transporter，SERT)都显示了相似的亲和力。然而，对NE：5～HT的选择性比率显示对SERT的选择性抑制时，Js异构体大约是R异构体的l00倍。R-(+)-异构体是对SERT的长效抑制剂，大约是S-(-)-异构体的8倍。但是，5-(-)-去甲氟西汀的代谢产物作为5-HT转运蛋白的抑制剂是R-(+)一代谢产物的7倍，选择系数大约与S-氟西汀相同。

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