2016年执业药师《药物化学》考前强化讲义(8)

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雌激素类及相关药物

　　1.甾体雌激素的结构

　　雌激素在化学结构上都属于雌甾烷类，A环为芳环，无l9位甲基，3位带有酚羟基，17位带有羟基或羰基。女性体内存在三种甾体雌激素：雌二醇、雌酮和雌三醇。其中雌二醇的活性最强;其次为雌酮，活性只有雌二醇的1/10，但其体内含量是最高的，占雌激素总量的60%～80%。在很多组织内雌二醇与雌酮可以互变。雌三醇是雌二醇的代谢产物，其活性最弱，只有雌酮的约1/3。

　　2.甾体雌激素的稳定性及代谢特点

　　内源性雌激素在肠道大部分被微生物降解，虽有少量在肠道可被迅速吸收，但在肝脏又被迅速代谢，所以口服几乎无效。代谢位点在A环和D环，发生2、4及l6位羟基化反应，羟基化产物均有弱活性。进一步的醚化和葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合反应有重要意义，因为结合产物的水溶性钠盐使雌激素及其代谢产物易于进入血液和尿液。

　　3.甾体雌激素的结构改造

　　雌二醇有极强的生物活性，l0-8～l0-10mol/L的浓度对靶器官即能表现出活性。因而，对雌二醇进行结构改造的主要目的不是为了提高活性，而是延长作用时间和使口服有效，通常有以下三种方法。

　　(1)将雌二醇的3位和l7β位羟基酯化，衍生出了一系列酯类前药，溶于植物油中制成长效肌内注射剂，如3位酯化的苯甲酸雌二醇、17β位酯化的戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇、3位和17β位双酯化的二丙酸雌二醇等。这些前药进入体内后需水解释出3位和17β位羟基再生效，作用持续时间较长。

　　(2)在雌二醇的17α位引入乙炔基，因增大了空间位阻，提高了D环的代谢稳定性，得到了口服有效的炔雌醇。

　　(3)将炔雌醇的3位羟基醚化，提高了A环的代谢稳定性，得到的药物炔雌醚为前药。

　　4.甾体雌激素类代表药物

　　非甾体雌激素类药物

　　迄今已发现30多类非甾体化合物具有雌激素活性，主要是二苯乙烯类化合物，结构简单、制备方便，有些已上市。其中已烯雌酚最具代表性。

　　己烯雌酚(Diethylstilbestr01)为无色结晶或白色结晶性粉末，几乎无臭。可溶于乙醇、乙醚、脂肪油中，微溶于三氯甲烷，在水中不溶。由于酚羟基具弱酸性，可溶于碱金属氢氧化物水溶液中。己烯雌酚可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢，口服有效，多制成口服片剂应用，也有将它溶在植物油中制成油针剂。

　　己烯雌酚存在几何异构体。反式异构体的活性是其顺式异构体的l0倍。临床使用反式己烯雌酚，洽疗绝经后妇女乳腺癌和男性前列腺癌，用于雌激素替补疗法，以及作为应急事后避孕药。因怀孕初期用药对胎儿有影响，故孕妇禁用。前列腺癌患者可出现女性化现象。

　　己烯雌酚结构中两个酚羟基是活性必需的，将其成酯修饰可制备前药。如二丙酸己烯雌酚长效油剂，进入体内缓慢水解释出己烯雌酚，作用可持续2～3d。

　　磷雌酚(Fosfestr01)是己烯雌酚的双磷酸酯，可在体内磷酸酯酶的作用下水解活化释出己烯雌酚。由于前列腺癌细胞中的磷酸酯酶活性较高，磷雌酚可在癌细胞释放更多的己烯雌酚，提高药物作用的部位选择性，故磷雌酚常制成双钠盐或四钠盐的水溶性注射剂用于治疗前列腺癌。

　　选择性雌激素受体调节剂

　　选择性雌激素受体调节剂专指在某些组织呈现雌激素受体拮抗作用，而在其他组织呈现雌激素受体激动作用的药物。不同药物的组织选择性有差异。这些药物的化学结构均为三苯乙烯类化合物。 枸橼酸他奠昔芬(Tamoxifen Citrate)及枸橼酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)。盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride)。

　　抗雌激素类药物

　　芳香酶是一种细胞色素P450酶复合物，可将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇，是雌激素生物合成的关键酶。芳香酶抑制剂可显著降低体内雌激素水平(减少80%～95%)，用于治疗雌激素依赖性疾病如乳腺癌。

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