聚焦单核苷酸多态性

　　聚焦单核苷酸多态性，使舒尼替尼个体化治疗更进一步。

　　建立单核苷酸多态性(SNP)疗效预测模型 SNP遍布于整个人类基因组中，是指同一物种不同个体基因组DNA的等位序列上单个核苷酸存在差异的现象。SNP决定了个体差异，研究显示其与个体人群对肿瘤的易感性相关。例如，BRCA1基因的SNP与30%乳腺癌发病相关;RET基因外显子634的SNP与85%的髓样甲状腺癌相关，因而在有家族性甲状腺癌病史的青年女性中，如表达RET外显子634，目前甚至推荐进行预防性甲状腺切除。

　　研究已显示，SNP可预测抗肿瘤药物的疗效和不良反应。例如UGT1A1作为伊立替康重要的药物代谢酶，其基因的SNP可显著影响该酶的活性，进而可预测伊立替康治疗结直肠癌的不良反应。欧洲研究证实，对于白种人，UGT1A1*28 6/6基因型患者接受伊立替康治疗的中位OS更长，血液学毒性作用发生率更低，因毒性作用住院和短期死亡的患者比例也更低。基于这些结果，研究者希望进一步开展SNP的相关研究，建立SNP的相关疗效预测模型。

　　SNP与舒尼替尼 舒尼替尼是一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂，作用于血小板衍生生长因子受体(PDGFR)&alPHa;及β、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)1～3、KIT、FLT3、CSF-1R、RET等多个靶点。一方面作用于肿瘤细胞，促进肿瘤细胞凋亡，阻断细胞增殖，另一方面作用于血管内皮细胞，抑制肿瘤新生血管生成，从而达到抗肿瘤的作用。

　　SNP是否与舒尼替尼治疗肾癌的疗效及毒性作用之间具有相关性?2011年西班牙学者发表在《柳叶刀·肿瘤》(Lancet oncol 2011，12：1143)的一项多中心、观察性、前瞻性研究利用9个基因的16个关键多态性，即VEGFR2(rs2305948和rs1870377)、VEGFR3(rs307826、rs448012和rs307821)、PDGFR&alPHa;(rs35597368)、VEGF-A(rs2010963、rs699947和rs1570360)、IL8(rs1126647)、CYP3A4(rs2740574)、CYP3A5(rs776746)、ABCB1(rs1045642、rs1128503和rs2032582)和ABCB2(rs2231142)，评价了SNP作为101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一线治疗的疗效和毒性预测指标的效果。

　　结果显示，VEGFR3基因的2个多态性位点rs307826和rs307821与PFS显著相关。在rs307826方面，与VEGFR3基因rs307826 AG(杂合子)患者相比，VEGFR3 rs307826 AA(野生型)患者的中位PFS期显著更长(13.7个月对3.6个月，图)，疾病进展风险下降72%;AA中约30%患者的PFS超过40个月，而AG患者在约15个月的时间内均出现了疾病进展。而且，更为有趣的是，研究中AA患者的比例为83.1%，舒尼替尼治疗的DCR恰好为84%，这提示舒尼替尼可能对AA患者更为有效。在rs307821方面，与rs307821 GT(杂合子)患者相比，rs307821 GG(野生型)患者的中位PFS期更长(13.7个月对6.7个月)，疾病进展风险显著下降。此外，研究还发现，CYP3A5基因多态性与因毒性反应致舒尼替尼用药减量的风险增加存在相关性。与CYP3A5 rs776746 AG相比，CYP3A5 rs776746 GG患者因毒性反应减少剂量的风险显著下降。研究者认为，CYP3A5*1基因多态性影响CYP3A5酶的表达，CYP3A5与CYP3A4具有相同的底物特异性，CYP3A4是催化舒尼替尼代谢的关键酶。因此CYP3A5*1能代谢舒尼替尼，导致活性产物和长效代谢产物SU12662增加，产生毒性作用。值得一提的是，不同民族的CYP3A5 rs776746等位基因频率存在很大差异，该等位基因更常见于非洲人或亚洲人，这可能部分解释了研究报告中亚洲人群接受舒尼替尼治疗毒性反应较高的潜在原因。

　　基于目前的研究结果可见，VEGFR3和CYP3A5的基因多态性可能作为舒尼替尼治疗晚期疗效和毒性作用的分子预测指标。如果这些研究结果能在不仅涉及高加索人群，也在涉及亚洲人群的国际多中心随机临床研究中得到证实，将有助于相关干预性研究的开展和患者的筛选，从而使肾癌的个体化治疗不断向前发展。

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