临床执业医师肝胆生化的介绍：转化作用

　　肝脏的生物转化作用

　　一、概述

　　机体将一些内源性或外源性非营养性物质进行化学转变、增加其极性(水溶性)，使其易随胆汁或尿液排泄，这种体内转化过程称为生物转化(biotransformation)。肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞的微粒体、胞浆、线粒体等部位都存在着有关生物转化的酶类。其他组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也有一定的生物转化功能，但以肝脏为最重要，其生物转化功能最强。进行生物转化的物质是体内的非营养性物质，它们即不能作为构成组织细胞的原料，又不能供应能量，其中许多物质对机体有一定的生物活性或毒性作用。根据其来源不同可分为两大类：⑴内源性物质：如代谢中所产生的各种生物活性物质如激素、神经递质及胺类等，有些则是有毒的代谢产物如氨、胆红素等。⑵外源性物质：如药物、毒物、食物防腐剂、色素及其他化学物质等。

　　二、生物转化的反应类型

　　氧化、还原、水解等反应直接改变物质的基团或使之分解，被称为生物转化的第一相反应。有的物质经过第一相反应即可充分代谢或迅速排出体外，但有许多物质即使经过第一相反应后，极性的改变仍不大，必须与某些极性更强的物质(如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等)结合，增加了溶解度，或者甲基化、乙酰化等改变了反应性，才最终排出。肝内的这种结合反应被称为生物转化的第二相反应。

　　现举数例说明上述生物转化的具体过程：

　　例一，乙酰胆碱是正常生理活动所需的神经递质，因此正常人体内要不断合成和降解，其降解就是在胆碱酯酶作用下加水分解的转化过程，反应式：

　　反应生成的乙酸和胆碱可被机体进一步利用，无需进行第二相转化反应。

　　例二，解热镇痛药非那西汀是一种中性脂溶性化合物，它在人体内的生物转化需要连续地进行一相和二相反应。首先在肝微粒体酶系作用下氧化脱乙基生成乙酰氨基苯酚(即扑热息痛)，在后者的苯环上出现了一个羟基，增加了极性，但仅是pKa为10的弱酸，pH7.4的血浆中仅0.25%呈解离状态，不易排出。所以，乙酰氨基苯酚需再与极性很强的葡萄糖醛酸结合，生成乙酰氨基苯β-葡萄糖醛酸苷，其羧基的pKa为3.5，在血液中有99%以上解离成离子状态，又具有多个羟基，所以水溶性大，易随尿排出。其反应式：

　　例三，皮质醇是肾上腺皮质生成的类固醇激素，属生理活性物质。它不断地进行合成与降解，降解的过程就是生物转化的过程，转化过程连续的还原反应和结合反应。皮质醇先在还原酶催化下，由NADPH+H+供氢，先后生成二氢皮质醇和四氢皮质醇，生成的四氢皮质醇虽然原有的生物活性基本丧失，极性有所增强，但还不易排泄，因此需再与葡萄糖醛酸(以UDPGa形式参与反应)结合生成四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯，后者呈水溶性，是皮质醇通过肾脏排泄的主要降解产物。其反应简要过程：

　　例四，乙醇是一种人们日常广为饮用的饮料和调味品，人类摄入的乙醇30%由胃，70%经肠上段迅速被吸收，80%-90%在肝脏进行代谢，这是由于肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase ADH), 约2%-10%通过肾和肺排出体外。人类血中乙醇的清除率约为100-200mg/h.×kg 体重。大量饮酒除经ADH氧化外，还可诱导微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS), MEOS是乙醇-p450.加单氧酶，其催化的产物是乙醛。只有血液中乙醇浓度很高时，该系统才发挥催化作用。乙醇的持续摄入或慢性乙醇中毒时，可诱导MEOS 活性增加50%-100%，乙醇总量的50%可由此系统代谢。但是，乙醇诱导MEOS活性不但不能使乙醇氧化产生ATP,反而增加对氧和NADPH的消耗，造成肝细胞能量的耗竭，肝脏受损。

　　例五，血红素生成结合胆红素的过程也是一个生物转化过程。结合胆红素生成过程见本章第三节。

　　体内许多非营养物质均可通过氧化、还原、水解和结合反应进行生物转化。

　　三、生物转化的意义

　　生物转化的生理意义在于机体对非营养性物质具有改造的能力。通过上述氧化、还原、水解和结合等反应，使物质的溶解度增加，有利于转化产物从胆汁或尿液排出体外。在大多数情况下，通过生物转化，对生物活性物质、药物等使其生物活性降低或消失，或使有毒物质降低或失去其毒性，所以是一种生理解毒作用(detoxication)，对机体是一种保护作用。

　　但是，生物转化作用并不都是解毒作用。有些物质经过生物转化后不但没有降低毒性，反而增加其毒性。例如多环芳烃类物质在多环芳烃羟化酶(一种混合功能氧化酶系)催化下，由NADPH和O2的参与，转化为多环芳烃环氧化物，后者是一种致癌物质，可进入细胞核，与DNA发生共价结合，导致基因的突变而产生癌变。黄曲霉素亦是经转化后才具有致癌作用的。所以，以上例子说明生物转化实际上具有解毒与致毒的两重性特点。

　　四、影响生物转化的因素

　　肝细胞损伤时，生物转化功能低下，药物的灭活速度较低，药物的治疗剂量与毒性剂量之间的差距缩小，因此对肝病病人用药应慎重。同时应注意选择，掌握剂量，避免加重肝脏的负担。