毒理学和毒性

　　1.毒理学：是一门研究外源因素(化学、物理、生物因素)对生物系统的有害作用的应用学科。

　　卫生毒理学：是从预防医学的角度，研究人类在生产和生活过程中，可能接触的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。它是毒理学的一个重要分支，也是预防医学的基础学科。

　　2.毒性：指化学物对生物体引起损害作用的固有的能力。其大小取决于物质的化学结构。

　　毒效应：化学物对机体健康引起的损害作用。

　　3.外源化学物引起毒效应的关键：机体的接触量。

　　4.毒理学的标准研究方法：体内试验。

　　【进阶攻略】损害作用：机体的功能发生了紊乱或有了病例损害等;非损害作用：生物学变化在代偿能力范围内，对机体的正常功能等方面没有太大影响。

　　【易错易混辨析】毒性和毒效应要注意区别，毒性是化学物固有的生物学性质，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康损害作用的表现，改变接触条件就可能改变毒效应。

　　毒作用

　　1.毒作用分类：①速发与迟发作用;②局部与全身作用：局部作用指发生在化学物对机体直接接触部位的损伤作用。全身作用是指化学物吸收入血后，经分布过程到达体内其他组织器官所引起的毒效应;③可逆与不可逆作用：可逆作用指停止接触化学物后，损伤可以逐渐恢复;④特异质反应。

　　2.靶器官：化学物直接发挥毒作用的器官。

　　3.生物标志：是机体由于接触各种环境因子所引起机体器官、细胞、亚细胞的生理、生化、免疫和遗传等改变的任何可测定指标。可分为接触标志(体液、排泄物中的外源化学物等)、效应标志(机体中可检测的生理生化指标)和易感性标志(机体的反应能力)。

　　4.生物标志可用于：①作为毒性测试的指标;②外源化学物毒作用机制/模式研究;③动物体内试验和体外试验结果外推至人;④外源化学物对人体健康危险度评定。

　　【进阶攻略】靶器官不一定是该物质浓度最高的器官。如铅蓄积在骨中，但其靶器官为中枢神经系统和造血系统。

　　剂量-效应关系和剂量-反应关系

　　1.效应：是量反应(计量资料)，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的生物个体、器官或组织的生物学改变。如某种毒物使红细胞计数减少。

　　2.反应：是质反应(计数资料)，指暴露某一外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比例，如死亡率，疾病发生率。

　　3.剂量-效应关系：表示化学物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系。

　　剂量-反应关系：表示化学物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系。

　　4.剂量-反应(效应)关系曲线有：直线、抛物线、S形曲线(最常见)和U形曲线。

　　【进阶攻略】重点理解剂量-反应关系的S形曲线。

　　【易错易混辨析】剂量效应关系应用的是个体，属于量反应，斜率位置是个体易感性。剂量反应关系应用的是群体，属于质反应，斜率位置是群体中位易感性。

　　生物转运

　　1.生物转运：化学毒物穿越机体的各种生物膜，进行吸收、分布和排泄的过程。在此过程中，化学毒物自身的结构和性质不发生变化。

　　2.被动转运：其特点是不需要载体，不消耗能量。包括简单扩散和滤过两种方式：

　　①简单扩散：是由生物膜的高浓度一侧，透过生物膜向低浓度一侧转运，是脂溶性有机化合物的主要转运方式，也是大多数化学毒物通过生物膜的方式。脂/水分配系数过大或过小，都难以通过此种方式跨膜转运。

　　②滤过：是分子直径小于生物膜亲水性孔道直径的水溶性化合物的主要转运方式。

　　3.特殊转运：其特点是需要借助载体或特殊转运系统进行跨膜转运，生物膜有主动选择性。包括主动转运、易化扩散、转运体和膜动转运：

　　①主动转运：是逆浓度梯度，由低浓度一侧向高浓度一侧转运。这种转运需要消耗能量，是水溶性大分子化合物的主要转运形式。

　　参与主动转运的载体为ATP-结合盒(ABC)转运蛋白超家族，成员包括：①多药耐受蛋白(Mdr)/P-糖蛋白(P-gp)，可将化疗药物从肿瘤细胞中排出，导致肿瘤的耐药;也可将化学毒物转运出小肠细胞、脑细胞、肝细胞、肾细胞等，使这些细胞免受损害;还可保护胎儿免受某些化学毒物的伤害。②多耐受药物蛋白(Mrp)，可将化学毒物的代谢产物移出细胞，葡萄糖醛酸和谷胱甘肽结合物是其适宜底物。③乳腺癌耐受蛋白(Bcrp)，可将化学毒物代谢后的硫酸结合物排出细胞。

　　②易化扩散：是化学毒物与生物膜的载体结合，由生物膜高浓度一侧向低浓度一侧转运。

　　参与易化扩散的主要载体为溶质载体(SLC)转运蛋白家族，成员有：①有机阴离子转运多肽(Oatp)，是位于细胞膜上的双向转运蛋白，可转运各种酸、碱和中性化合物，在肝脏摄取化学毒物的过程中尤为重要;②有机阴离子转运蛋白(Oat)，是肾脏摄取阴离子的转运体;③有机阳离子转运蛋白(Oct)，参与肝脏、肾脏对于阳离子的摄取;④肽类转运蛋白(Pept)，可转运二肽、三肽及某些化学毒物和药物。

　　③膜动转运：某些颗粒物和大分子物质的交换过程。需要消耗能量。

　　a.吞噬作用和包饮作用;

　　b.胞吐作用，向细胞外转运。

　　【进阶攻略】脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

　　【易错易混辨析】简单扩散和异化扩散比较：

　　(1)相同点：都是顺浓度梯度，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧转运。

　　(2)不同点：①简单扩散：不需要载体，不消耗能量，不受饱和限速与竞争性抑制的影响;②异化扩散：对底物特异性选择，需要载体，消耗能量，受饱和限速与竞争性抑制的影响。

　　吸收、分布和排泄

　　1.吸收：是化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。

　　(1)经胃肠道吸收：主要是经简单扩散，弱酸性物质易于在胃内吸收;弱碱性物质易于在小肠(吸收的主要部位)吸收。影响因素：消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等。

　　(2)经呼吸道吸收：影响因素主要取决于脂溶性和浓度。

　　(3)经皮肤吸收：分穿透阶段和吸收阶段两种。一般认为，非极性物质透过角质层的能力与脂溶性成正比，与分子量成反比。水溶性物质难以透过角质层，主要经由毛囊、汗腺和皮脂腺进入表皮深层。

　　2.分布：指化学毒物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。分布后的化学毒物可以较高的浓度富集于某些组织器官，这些组织器官称为贮存库。化学毒物的贮存库可能就是其靶器官或单纯的富集地点。化学毒物在体内的贮存库有：血浆蛋白(白蛋白结合能力最强)、肝脏与肾脏、脂肪组织和骨骼。

　　3.特殊屏障：血脑屏障、血脑脊液屏障、胎盘屏障。

　　4.排泄途径有：经肾脏(最重要)、经粪便、经肺部、其他排泄途径(乳汁、汗液、唾液、毛发和指甲等)。

　　【进阶攻略】无机汞难以进入脑组织，而甲基汞则可通过脑部屏障，造成中枢神经系统的损伤。

　　毒物动力学

　　1.一室开放模型：化学毒物吸收入血后，能够迅速而均匀地分布到全身体液和各组织脏器中，达到动态平衡，称为一室模型。

　　2.二室开放模型：化学毒物吸收入血后，在体内不同部位的转运速率不同，先进入中央室(又称I室，如肾、心、肝、肺等)，再较缓慢地进入周边室(又称Ⅱ室，如脂肪、皮肤、骨骼、静止状态时的肌肉等)，表现为一种有层次的分布过程，称为二室模型。

　　3.表观分布容积(Vd)：Vd数值越大，表示化学毒物在体内的分布范围越广。

　　4.消除速率常数(Ke)：表示单位时间内化学毒物从体内消除的量占体存总量的比例。对于特定的化学毒物而言，其Ke值为一常数。Ke越大，化学毒物从机体消除的速度越快。

　　5.生物半减期(t1/2)：指化学毒物的血浆浓度下降一半所需要的时间。t1/2越大，化学毒物从机体清除的速率越慢。

　　【进阶攻略】熟悉毒物动力学主要参数，掌握一室和二室开放模型。

　　【易错易混辨析】

　　1.一级速率过程特点为：①化学毒物的生物半减期恒定;②单位时间内消除化学毒物的量与其体存量成正比;③其半对数时-量曲线为一条直线。大多数化学毒物的体内过程符合一级速率过程。

　　2.零级速率过程特点为：①化学毒物的生物半减期随剂量增加而延长;②单位时间内消除化学毒物的量恒定，相当于机体的最大消除能力，而与其体存量无关;③其半对数时-量曲线为一条曲线。部分需要转运体转运或限速酶代谢的化学毒物的体内过程符合零级速率过程。

　　生物转化和Ⅰ相反应及相关酶

　　1.生物转化：是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。

　　2.I相反应包括氧化、还原和水解反应。

　　(1)氧化反应：细胞色素P450酶系、黄素加单氧酶(FMO)、微粒体外的氧化反应。

　　细胞色素P450酶系主要包括血红蛋白类(细胞色素P450和细胞色素b5)、黄素蛋白(NADPH-细胞色素P450还原酶)和磷脂。该酶系是生物转化酶中含量最多的，在各组织中肝细胞内质网含量最多。催化的基本反应是单加氧反应。

　　(2)还原反应：机体内参与还原反应的酶主要是细胞色素P450和黄素蛋白酶，肠道菌群还原酶。

　　(3)水解反应：机体催化化学毒物水解的酶包括酯酶、酰胺酶、肽酶和环氧化物水解酶。

　　【进阶攻略】I相反应的结果是使被催化的底物暴露或获得一些功能基团，不仅增加了反应产物的水溶性，而且使之易于进行Ⅱ相反应。

　　Ⅱ相反应及相关酶

　　1.Ⅱ相反应即结合反应，是化学毒物原有的或经I相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。Ⅱ相反应主要在肝脏进行，其次为肾脏。除甲基化和乙酰化作用外，其他Ⅱ相反应显著增加结合物的水溶性，促进排泄。

　　2.常见的Ⅱ相反应

　　(1)葡萄糖醛酸结合：葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反应。葡萄糖醛酸的供体来源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。催化的酶是葡萄糖醛酸基转移酶，反应产物是β-葡萄糖醛酸苷。

　　(2)硫酸结合：内源性硫酸的来源是3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸(PAPS)，再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。

　　(3)谷胱甘肽结合：谷胱甘肽(GSH)，可在谷胱甘肽S-转移酶(GST)催化下与含有亲电原子C、N、S、O化学物生成结合物。被认为是亲电子剂解毒的一般机制。

　　(4)乙酰结合：乙酰辅酶A将乙酰基转移到含有伯胺、羟基或巯基的化学物上，形成酰胺、酰肼结合物。

　　(5)氨基酸结合：羧酸、芳香羟胺两类物质。由N-酰基转移酶催化与甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸等氨基酸的氨基反应，形成酰胺键。

　　(6)甲基化作用：由S-腺苷蛋氨酸供给甲基，与底物结合后，水溶性降低，不利于从机体排除，毒性降低。

　　【进阶攻略】掌握Ⅱ相反应的基本内容，几种常见的Ⅱ相反应要熟悉。

　　化学毒物的代谢活化

　　1.终毒物：指能直接与内源性靶分子反应或可引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。

　　2.化学毒物经代谢活化生成的终毒物可分为4类：①亲电子剂;②自由基;③亲核剂;④氧化还原反应物。

　　3.自由基：是原子外轨道含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。

　　4.自由基的特点

　　(1)顺磁性、化学性质活泼，反应性高，半衰期短;

　　(2)自由基产生的损害可以传递，呈链式;

　　(3)作用半径短;

　　(4)存在时间短，作用半径小，一般无法捕获，通过测定自由基损伤后的产物来证明，例如脂质过氧化测定丙二醛(MDA)的含量。

　　【进阶攻略】醌经NADPH-细胞色素P450还原酶产生O2——_x000E_•_x000F_、过氢氧自由基、H2O2和•OH。四氯化碳经脱卤作用形成三氯甲基自由基(Cl3C_x000E_•_x000F_)，与O2反应形成甲过氧自由基(Cl3COO_x000E_•_x000F_)。

　　毒物代谢的影响因素

　　1.酶的诱导：许多化学毒物可引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强的现象。凡具有诱导效应的化学毒物称为诱导剂。

　　2.酶的诱导对于化学毒物的毒作用具有两种影响：如果化学毒物经生物转化后生成无毒或毒性小的代谢物，可以加强解毒作用。如果化学物质经生物转化成为终毒物，则可增强该物质的毒作用。

　　3.竞争性抑制：不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据了酶的活性中心，导致其他毒物的代谢受阻。

　　4.非竞争性抑制种类：①与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合;②破坏酶;③减少酶的合成;④变构作用;⑤缺乏辅因子。

　　【进阶攻略】影响化学毒物代谢的因素包括遗传和环境因素两类：遗传因素涉及动物的物种、性别年龄等，表现为毒物代谢酶的种类、数量和活性的差别，代谢酶的遗传多态性是不同个体对化学毒物敏感性存在差异的重要原因。环境因素表现为环境因素通过诱导或抑制代谢酶而影响化学毒物的生物转化。

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