第十五章 抗微生物药
抗微生物药物系指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用,可以口服、肌注、静注等全身应用的各种抗生素、合成抗菌药(如磺胺药、喹诺酮类)、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药、抗麻风病药。抗微生物药物主要经肾脏代谢,也可经肝脏和肠道代谢及肺呼出等而被清除。根据不同病原微生物的特性合理选择敏感、有效地抗微生物是提高临床疗效和防止耐药形成的关键。本节主要按抗生素、抗结核药、抗真菌药和抗病毒药四部分进行阐述。
一、 抗生素
抗生素系指在高稀释度下对一些病原微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等有杀灭或抑制作用的微生物产物(次级代谢物)。此后用化学方法合成的“仿制品”、具有抗肿瘤作用的微生物产物、抗生素母核加入不同侧链(半合成抗生素)等,也称为抗生素。按其化学机构和药理活性的不同可分为β内酰胺类、喹诺酮类、氨基苷类、大环内酯类、林可胺类、糖肽类等类型。
【抗生素按药效与血药浓度关系及抗生素后效应的分类】
抗生素后效应(PAE)指抗生素接触细菌后自体内清除,体内药物浓度低于最低抑菌浓度(MIC)或完全清除后细菌生长仍被持续抑制的作用。
1. 长PAE的浓度依赖型抗生素:氨基苷类、大环内酯类、氟喹诺酮,PAE长且药效与血药峰浓度/MIC比值呈正变关系。氨基苷类和阿奇霉素的标准用法为每日一次足量给药。
2. 无PAE的时间依赖型抗生素:青霉素、头孢菌素类,无PAE效应、低PAE效应或有负PAE效应,药效与血药浓度超过MIC时间的比例(T>MIC)呈正变。每日剂量需分多次给予。
3. 中长PAE的时间依赖型抗生素:碳青霉烯类(抗G﹣菌时)、万古霉素、利奈唑胺、克林霉素、四环素,每日2次到多次给药。注:①青霉素及头孢菌素类抗G﹢菌时亦存在PAE;②β内酰胺类与氨基苷类联用科显著延长PAE;③喹诺酮类每日剂量单次或分双次给予。
(一) β内酰胺类
β内酰胺类按化学结构和药理作用的不同,可分为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、氧头孢烯类、碳头孢烯类、单环β内酰胺类、碳青霉烯类、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。按其抗菌谱,头霉素类和碳头孢烯类常被列入二代头孢菌素,氧头孢烯类常被归入第三代头孢菌素。β内酰胺酶抑制剂(克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦)一般不单用,而是与青霉素或头孢类组成复合制剂。
1. 青霉素类
青霉素类是基本结构(母核)为6—氨基青霉烷酸(6—APA)的一类β内酰胺类抗生素,与母核链接的侧脸不同,其抗菌谱及抗菌活性也不相同。目前临床应用多为半合成光谱青霉素或其与酶抑制剂的合剂。注意使用前必须按规定先进性青霉素皮肤过敏试验,宜在临用前进行溶液配制。主要不良反应包括:①过敏反应;②肠胃道反应;③静脉炎和注射部位反应;④二重感染、菌群失调和假膜性肠炎。
2. 头孢菌素类
头孢菌素是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料,经半合成改造其侧脸而得到的一类抗生素。根据其发明年代的先后和抗菌谱分为四代。注意有青霉素国民性休克或即刻有反应者,不宜再选用头孢菌素。
【头孢菌素的分类】
(1) 第一代:包括头孢噻吩、头孢拉定(先锋Ⅵ号)、头孢唑啉(先锋Ⅴ号)、头孢噻定、头孢匹林、头孢硫脒、头孢替唑、头孢沙定、头孢氨苄(先锋Ⅳ号)、头孢羟氨苄等。抗菌谱:主要覆盖G﹢菌。
(2) 第二代:包括头孢克洛、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢孟多酯、头孢尼西、头孢丙烯、头孢替坦、头孢替安、头孢雷特、头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺等。抗菌谱:覆盖G﹢菌(与第一代活性大致相当)和G﹣菌(较第三代弱)。
(3) 第三代:包括头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢匹胺、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢地尼、头孢地嗪、头孢妥仑匹酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢美酯、头孢布坦、头孢咪唑、拉氧头孢等。主要抗菌谱:覆盖G﹣菌(较第一、二代强)和G﹢菌(较第一、二代弱)。抗铜绿假单胞菌的第三代头孢菌素主要指头孢哌酮、头孢他啶、头孢匹胺等注射制剂。
(4) 第四代:包括头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利、头孢克里定等。抗菌谱:在第三代基础上对G﹣菌活性有所加强(对AmpC酶稳定但不耐ESBLs)。
【头孢菌素类的不良反应】
(1) 过敏反应:多为过敏性皮疹、荨麻疹、发热等。
(2) 静脉炎。
(3) 口服制剂可引起胃肠道反应。
(4) 双硫仑反应:应用某些头孢菌素(头孢哌酮最常见)一周内饮酒,科出现面部潮红、头痛、眩晕、心悸、气促、呼吸困难、烦躁不安、恶心、呕吐及心前区疼痛(心绞痛),查体时科有血压下降、心率加速,心电图正常或ST—T等改变,此即“双硫仑反应”。机制与临床表现类似醉酒。处理:经休息、吸氧、补液等治疗后一半较快好转。必要时科给予利尿剂、纳洛酮等药物。
3.单环β内酰胺类
单环β内酰胺类又称为单酰胺菌素,与其他具有双环的β内酰胺类不同,其化学结构母核为单环。该类药属窄谱抗生素,主要针对需氧G﹣杆菌和铜绿假单胞菌。
(1) 氨曲南(海美兰、他克欣):Aztreonam
【剂型规格】针剂:1.0g/支
Sig:2.0~3.0+NS100ml,ivdrip,q12h.
4.碳青霉烯类
碳青霉烯类具有抗菌谱广、抗菌活性强、对包括超广谱β内酰胺酶(ESBL)和头孢菌素酶(AmpC)在内的β内酰胺酶高度稳定的特点。应用要点包括:①针对多种G﹢菌、G﹣菌、厌氧菌感染,尤其是严重感染和败血症效果较好;②不用于以下病原体引起的感染:嗜麦芽窄食单胞菌(天然耐药),MRSA,肠球菌属;不典型病原体(肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌);③对产ESBLs和(或)AmpC酶的G﹣菌感染,碳青霉烯类为唯一可靠选择(ATS/IDSA 2005年指南)。连续静脉应用实践不宜过长。
【碳青霉烯类的不良反应】①二重感染及肠道菌群失调;②胃肠道反应;③神经系统毒性,包括秀发癫痫(亚胺培南发生率相对较高);④过敏反应及注射部位反应;⑤转氨酶升高。
(二) 喹诺酮类药物
喹诺酮类又称吡酮酸类或吡啶酮酸类,是指人工合成的含有4—喹诺酮母核的一类抗菌药物。本类药物为繁殖期杀菌药。
【喹诺酮类药物的分类】
根据上市的时间和抗菌性能不同,可分为四代。
第一代:包括吡咯酸、萘啶酸。
第二代:包括吡哌酸、西诺沙星。
第三代:包括诺氟沙星(氟哌酸)、依诺沙星(氟啶酸)、环丙沙星(环丙氟哌酸)、培氟沙星、氟罗沙星、氧氟沙星(氟嗪酸)、左氧氟沙星、洛美沙星、死氟沙星、帕珠沙星等。
第四代:包括加替沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星等。
【氟喹诺酮】第三代及第四代喹诺酮分子中均有氟原子,因此称为氟喹诺酮(FQs)。
【呼吸喹诺酮】以莫西沙星和吉米沙星为代表的第四代喹诺酮,包括左氧氟沙星(第三代)在内,对社区获得性呼吸道感染最常见病原体(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌)具有高抗菌活性,基本保留了环丙沙星等抗G﹣菌活性,同时加强了抗厌氧菌活性,在呼吸道肺泡上皮衬液浓度相对较高,故称呼吸喹诺酮。
【喹诺酮类的临床应用要点】
1. 喹诺酮类严禁用于18岁以下儿童和妊娠、哺乳期妇女。不宜与西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药合用。
2. 目前临床上应用的主要为第三代和第四代FQs。呼吸喹诺酮对敏感的
G﹢菌、G﹣、厌氧菌、非典型病原体作用较强,而且具有一定抗结核作用,适于单药治疗社区获得性呼吸道感染,但MRSA、假单胞菌属、不动杆菌属多呈耐药。
【喹诺酮类的不良反应】
1. 致畸。一般禁用与妊娠和哺乳期妇女(孕期用药安全性分级为C)。
2. 影响身高发育。禁用于18岁以下儿童。
3. 胃肠道反应。
4. QT间期延长。
5. 中枢神经系统症状:头晕、头痛、激动、失眠、诱发癫痫等。
6. 过敏及注射部位反应:静脉炎、皮疹、水肿等。可不处理、减慢滴速或停药。
7. 转氨酶升高。
8. 二重感染及肠道菌群失调。
9. 光过敏。用药期间应避免阳光长时间暴晒。
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