六、寄生虫的抗药性

　　寄生虫的抗药性，一般是指寄生虫与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对抗药寄生虫的疗效降低或无效。随着抗寄生虫药物的广泛应用，有些寄生虫或虫株对一些化学治疗药物产生了抗药性。抗药性的出现直接影响着寄生虫病的治疗效果，并给寄生虫病的控制带来困难。

　　(一) 现状

　　药物抗性目前已成为寄生虫病治疗和控制的重要障碍之一。

　　目前在人体疟原虫虫种中，仅卵形疟原虫和三日疟原虫尚未有对药物抗性的报道。间日疟原虫红内期的相对抗性目前仅限于局部地区。恶性疟的药物抗性最为重要，不仅表现在抗性出现率、程度和地理分布上，而且还在于它能导致相当高的死亡率。

　　自1961年首先在哥伦比亚发现2例恶性疟患者对氯喹产生抗性，随后抗氯喹恶性疟的分布逐年扩大递增，几乎已和该虫种的分布相一致。92年报道95个地方性恶性疟流行的国家和地区，已有73个报告氯喹抗性。恶性疟原虫除对氯喹产生抗性外，对其它多种抗疟药如磺胺、乙胺嘧啶、环氯胍(cycproguanil)、甲氟喹、氯胍(proguanil)、阿的平、奎宁、氨苯砜(dapsone)等亦产生了抗性。恶性疟原虫对与之接触的任何抗疟药，似乎都有产生抗性的能力。东南亚地区的多药抗性恶性疟原虫分离株对青蒿素类药物敏感性明显低于其它地域的分离株。已有中国云南省恶性疟原虫感染对青蒿素的敏感性降低的报告。

　　具氯喹抗性恶性疟原虫流行于许多地区，而沙特阿拉伯以往一直属于氯喹敏感地区。在1997-1998年，作为沙特阿拉伯主要疟疾发病区的西南地区发生疟疾暴发流行，且氯喹治疗失效以及脑型疟病例显著增加。提示在以往氯喹敏感地区出现了对氯喹具抗性的恶性疟原虫的可能性，并由此导致在一流的医疗条件下仍产生较高的发病率和死亡率。

　　1989年首次披露了在巴布亚一新几内亚检出间日疟原虫对氯喹抗性株。在印度尼西亚、缅甸和瓦努阿图也已证实它的存在。在印度尼西亚和巴布亚一新几内亚的局部疫点，经过一个疗程25mg/kg氯喹基质的治疗后1-3周，20%-30%的间日疟病人出现复燃。

　　用啮齿动物模型体内诱发抗氯喹约氏疟原虫株对青蒿素的抗性时，观察到与甲氟喹、奎宁以及氨酚喹都具有交叉抗性。

　　由于长期服用预防剂量，使厌氧原虫(贾第虫、毛滴虫、阿米巴等)处于亚死亡水平，导致了甲硝咪唑抗药性的产生。

　　苯并咪唑类在畜牧业中的广泛使用已导致蠕虫抗药性的出现。最近，文献报道了马里(西非)抗甲苯达唑的美洲钩虫和澳大利亚西部抗噻嘧啶(pyrantel)的十二指肠钩虫，这2个社区的共同特征是：它们所处的钩虫高传播率地区是相对孤僻的状态，而且人们接触这些药物已长达20年左右。抗性一旦形成则大部分将是不可逆的。

　　1971年,实验室培育出了抗奥沙尼喹(oxamniquine)/海蒽酮(hycanthone)的曼氏血吸虫株。1973年，从巴西病人体内分离出了天然的抗药性虫体，杀死抗药性虫体比敏感虫体药物浓度大1000倍。自1980年以来，多个病人在服用多剂奥沙尼喹后无效;另外，在实验室分离出来自波多黎各、巴西和利比里亚的抗药株，并在体外分离出抗药的曼氏血吸虫虫株。

　　1995年,塞内加尔北部严重曼氏血吸虫病疫区出现了吡喹酮低治愈率。从当地螺体内分离出对吡喹酮有相对抗性的虫株。有人于1999年从体内实验和体外实验两方面证实了埃及农村人群的曼氏血吸虫分离株对吡喹酮的抗药性。

　　伊维菌素1981年获准注册，并在60多个国家批准用于人及其它哺乳动物寄生虫病的防治。目前在山羊和绵羊体内的线虫中检测到对伊维菌素的抗性，是大剂量伊维菌素多年广泛应用的结果，此抗性是稳定的。

　　治疗蠕虫感染的药物只有少数几种化合物，而抗性的发展和传播已降低了多数常用药的价值并减少治疗的选择。发现和开发新抗寄生虫药已成战略的必需。

　　(二) 影响抗药性产生的因素

　　与治疗其它疾病的药物相比，抗寄生虫病药物尚属有限。因此了解和研究影响抗寄生虫病药物抗性产生的因素，预防或减缓药物抗性的产生，保护有限的抗寄生虫病药物的有效性，是势在必行，也是可行的。目前的研究主要集中在疟原虫。

　　1.药物压力

　　抗药性的产生是虫株在强大的药物选择压力下出现的一种适应性反应。经常性地用同一种药物进行反复治疗，可增加对寄生虫种群的药物压力并可加快虫体对携带抗性基因的选择;半衰期长的药物在它的浓度降到临界阈值之下时，便长时间地成为不良的药物压力等。治疗剂量的不足、时间不够(不适当的疗程、随意服药、服药不配合等)，或在原先敏感群体中不正常个体的药效学参数等，是造成这种状况的原因。药物压力是抗性产生的基本前提，而抗性出现的强度和扩散的速度取决于与寄生虫、药物和与人有关的各种因素。下面仅就疟原虫为例加以说明。

　　恶性疟原虫自然种群是由遗传决定的对药物敏感性程度不同的混合体。在这“未受外界干扰”的种群中，对药物敏感性的个体呈对数浓度正态分布。敏感分离株包含了对最低有效浓度敏感的大部分原虫。在宿主体内受损的原虫及其所寄生的细胞将被非特异性和特异性免疫机制所识别并清除，从而达到根治。然而，常有小部分原虫能在高于此浓度下存活。这些原虫在发育过程中也受到伤害和抑制，但当停用药物后，原虫即又缓慢恢复并终将正常地分裂,即选择出抗性。最低有效浓度随获得性免疫的程度而变化，并随免疫程度的增强而减小。

　　如果一个原虫种群暴露在低于最低有效浓度的药物浓度下，药物将清除敏感分离株种群而留下能够抵抗此浓度的个体。这就构成比用药前敏感性更低新种群的选择。由于原虫对药物的反应是遗传所决定的，新的种群将在没有进一步的药物压力下保持其对药物的反应方式。然而对于更新的药物压力，将产生进一步的选择，导致抗性的加强。

　　药物的亚治愈血浓度最易导致抗药虫株的残存，这些虫株也就容易产生抗药性突变。大多数使用中的抗疟药都具有长半衰期，因此疟原虫不可避免地要接触亚治愈浓度相当长时间。半衰期长的药物在它的浓度降到临界阈值之下时，便长时间地成为不良的药物压力，疟原虫暴露在此血液药物浓度下，被抑制但不能被清除，即可选择性地产生抗药性。

　　群体治疗(mass drug administration,MDA)最广泛而普遍的形式是药盐(medicated salt)的使用。药盐尤其是使用低于治疗量的剂量，可能造成最大限度的抗性选择压力。例如，因恶性疟原虫对乙氨嘧啶药盐很快产生抗性而停服此药;氯喹药盐食用了更长时间亦以同样理由而放弃MDA。由于MDA食用药量变异很大，药物的损失和非药盐的私下交易，使在人群中产生了十分广泛的程度不同的药物水平。抗氯喹恶性疟的第一个病例事实上直接来自或靠近使用氯喹药盐的地区。非洲国家进行MDA所导致高度的药物压力，不到10年氯喹抗性传遍整个热带非洲。

　　假定性治疗是在未作出明确诊断之前，常给予低于正常剂量的药物，这显然是诱发抗性的有效手段。个体的非全效治疗也能加速了抗性原虫种群的选择和传播，尤其是当大量疟疾病人被检出并给予治疗时，由于病人不能完成全效治疗，留下的经过选择后的抗性原虫仍可以传播。泰国在用低于治疗剂量的磺胺多辛-乙氨嘧啶进行假定性治疗，已出现了上述情况。

　　在外栖性媒介地区，流动又无居室的移民是构成抗药性恶性疟选择和扩散的特殊危险人群。泰柬边境地区便是最好的例子。那里采宝石者、不法商人和秘密军队等暴露在较强的且未被抑制的传播中，而且使用效果很差的药物，以致各种药物逐个选育出高度的抗性。

　　另一个重要的药物动力学参数是药物的清除半衰期。在疟疾传播强度大的地区，人与恶性疟原虫长期接触可产生一定程度的免疫，这种免疫可缩短原虫的寿命和增强抗疟药的疗效。据此理论可在高疟区采用低(单)剂量氯喹治疗方案。若无新感染，经有效治疗后可达到根治，即使对药物敏感性降低的原虫也不会存留下来。但是，在低水平抗性下，当病人在前一次感染治疗后，体内仍有低于有效浓度的抗疟药物存在时，又获得新的感染，此时药物压力是存在的。这种压力是药物消除动力学和再感染发生频率二者相互作用的结果。此时，将发生药物诱发的选择而降低敏感性。最近在泰柬边境和泰缅边境出现甲氟喹的抗性即是如此。在热带非洲，氯喹抗性显然为群体免疫所掩盖，该地区首例氯喹抗性恶性症患者是从返回欧洲或美国的无免疫旅游者中检测到的。

　　药压在人和蚊媒两种宿主中均可发生。外栖性媒介通常是有效控制疟疾的障碍，大劣按蚊就是一例。实验观察斯氏按蚊和大劣按蚊对抗氯喹恶性疟原虫有较高的感受性，即疟原虫孢子增殖力增强。以大劣按蚊为媒介的东南亚和南美洲地区，抗氯喹恶性疟扩散较快，可能与媒介因素有关。灭蚊措施的效果欠佳和媒介控制费用的急剧增加，使得许多国家放任自流或无计划地使用抗疟药。因而增强了药压又未能抑制转播，两者相互作用，加速了抗性的选择和扩散。

　　在中低度传播、人群免疫力低的地区，不彻底的治疗使临床症状解除而原虫未清除(带虫者)。因为带虫者掺在人群中起进一步传播作用的就是这些对药物敏感性降低了的原虫。泰国1982～1984年奎宁敏感性的急剧下降就是此现象的例证，经奎宁治疗的病例约有32%未能治愈，可能就是由于抗药性，这部分病人成为进一步传播的传染源。抗性贮存宿主的持续存在，可能突然破坏由尚为满意的抗疟措施维持的脆弱平衡，造成抗性恶性疟的暴发。

　　毫无疑问，抗青蒿素的抗性迟早会发生。青蒿素及其衍生物使用的增多，治疗方案不完整和不加监测都可能是危险因素。东南亚某些国家因人群免疫力较弱而使用青蒿素最多，再加上人口流动使其临时处于高密度感染的危险之中，这些因素已促使其它抗疟药的抗性产生，对青蒿素也会发生类似情况。

　　由于长期服用预防剂量，使厌氧原虫处于亚死亡水平，导致了甲硝咪唑抗药性的产生。

　　吡喹酮已广泛用于各种血吸虫感染的治疗。实验研究显示，血吸虫经数代重复暴露于亚治疗量的吡喹酮可产生抗药性。在埃及大规模重复使用吡喹酮已逾10年，因此产生了抗药性。

　　苯并咪唑(BZ)类驱虫药的成功给寄生虫种群施以巨大的选择性压力，并引起抗性的产生，尤其在反刍动物，最明显的是羊的胃肠道寄生虫。

　　伊维菌素的抗性是由于大剂量多年广泛应用的结果。

　　2.交叉抗性

　　疟原虫几乎可能对每一种抗疟药都产生了耐药性。同类药物之间的交叉耐药使这个问题更加严重。不同药物敏感性之间的关联与其化学结构有关。抗疟药甲氟喹具有与氯喹、奎宁和卤泛曲林共有的喹啉结构，故可能存在交叉抗性。体外实验证明，甲氟喹药压下可以引起甲氟喹和卤泛曲林抗性，在卤泛曲林药压下，可引起卤泛曲林、甲氟喹与喹啉的敏感性降低。在甲氟喹常规应用之前已有疟原虫对其耐药性的报道，现已严重阻碍该药在东南亚一些地区的应用。在泰国报道了对卤泛曲林治疗失败的病例，如再用甲氟喹治疗，其疗效较之未经卤泛曲林治疗者为差;在许多热带地区引进乙胺嘧啶后，间日疟、恶性疟对抗叶酸类化合物的耐药性发展迅速;当阿托喹酮单独使用于临床前期时，28%的病人出现了复燃。

　　实验室研究显示，抗甲氟喹虫株似乎对青蒿素也不太敏感。这可能与两种药物具有协同作用有关，现场观察支持实验室的结果。

　　用啮齿动物模型体内诱发抗氯喹约氏疟原虫株对青蒿素的抗性时，观察到与甲氟喹、奎宁以及阿莫地喹都具有交叉抗性。东南亚地区的多药抗性恶性疟原虫分离株对青蒿素类药物敏感性明显低于其它地域的分离株。

　　小鼠实验证明血吸虫对结构同系物奥沙尼喹和海恩酮有交叉抗性。

　　(三) 对策

　　为了保持有效，药物必须维持足够的浓度和服用时间，以期在寄生虫生存期限内达到杀灭所有虫体。单纯药物因素常常不能杀死所有的虫体。所以，疗效还取决于免疫反应。无寄生虫病史机体的免疫力不强，且主要是非特异性的。寄生虫感染后，将产生特异性免疫反应，能促进药物的作用。对于完全敏感的虫种，宿主、药物和寄生虫之间的相互作用在根治过程中可能是有效的，若有药物动力学因素或寄生虫抗性时，原先的相互作用可能就不适应了。此时，临床药效减弱，需要一种有效的替换药物。在等待利用新的作用机制研制新药的同时，应该采取适当的措施来保护这些极少数有用的药物。

　　1.更科学和有效地应用现有药物 最好地利用和控制使用现有的药物，延长这些药物对寄生虫的有效期，以及保护有限的几种可利用的新药不致使抗性迅速发展而很快失去效应。可采取：

　　(1)国家政府统一药物的供应、分配和管理，确保药物的质量，规范使用药物(提高依从性、全效治疗等)等;

　　(2)限制MDA：在确实需用MDA的地区，有控制地替换使用药物，并进行疗后追踪等;

　　(3)控制使用长半衰期药物：过去，在体内能长时间保持是作为抗疟药1个优点，因为治疗中1次或少次药物较易遵守，而且能每星期给药1次作为预防;短半衰期药物需要多次给药，并需要长疗程，常由于依从性差导致治疗失败。例如服奎宁后常出现轻度副反应，使用者通常难以坚持5-7天的疗程。但短半衰期药物亚治愈浓度存在的时间短，甚至当处方不能很好控制时，也只有很小的选择压力，所以耐药株的出现是缓慢的。

　　2.联合用药 对不同作用类型药物的联合应用是阻止抗药性出现的合理途径。联合化疗中药物应该具有相容的药效学和药物动力学，没有不良的药理学相互作用及另外的毒性。目前有几种联合用药治疗疟疾的方案，抗叶酸药物联合是由于多位点抑制叶酸合成途径的需要，这种联合用药具有增效作用。例如周效磺胺/乙胺嘧啶联合曾经非常成功。近来阿托喹酮/氯胍联合治疗的尝试，青蒿琥酯/甲氟喹或蒿甲醚/卤泛群(lumefantrine)联用，显示出强大的抗多药抗性恶性疟原虫感染的效力。在泰国发现青蒿琥酯/甲氟喹联合使用不但能延缓抗甲氟喹抗性的发生，因联合用药确保了高治愈率，因此产生抗性突变的选择压力明显减弱;还能减少严重抗甲氟喹地区的疟疾传播，因青蒿琥酯降低了配子体血症密度，减少了传播，从而减少了抗性扩散的选择压力。乙胺嗪/伊维菌素、乙胺嗪/阿苯达唑和阿苯达唑/伊维菌素联合治疗淋巴丝虫病很有效。单用伊维菌素或阿苯达唑治疗鞭虫病，效果不很理想，但单剂量阿苯达唑/伊维菌素联用是治疗鞭虫病的有效方法之一。

　　3.逆转寄生虫的抗药性 使之恢复对原已不敏感的药物的敏感性。这在疟疾方面已有一些有希望的报道。例如异博定(verapamil)、氯丙嗪(chlorothiazide)、硫氮卓酮(diltiazem)和丙咪嗪(Imipramine)等可逆转恶性疟抗氯喹抗性;

　　4.改善宿主的免疫状况 借助和利用免疫机制，改善宿主的免疫状况，以增强寄生虫感染的化疗效果。早在1909年，就有学者注意到药物与免疫反应具有联合作用。随后陆续报道了有关化疗的免疫依赖性。若疟疾患者曾有机会获得一些免疫力，抗疟药的化疗可能更有效。在疟疾流行区，反复感染的患者所需抗疟药治愈剂量显著低于那些无免疫力患者所需的治愈剂量。当引入疟疾防制措施后，人群的免疫力下降，需要增加抗疟药的剂量来提高治愈率。免疫力低下可降低包括血吸虫、疟疾和锥虫病等的化疗效果。因此，可借助其它疾病的免疫治疗方法，给予免疫血清或免疫球蛋白、白细胞介素(IL)和干扰素(IFN)等改善宿主的免疫状况，提高药物的驱虫效果 。

　　5.消除单纯以化疗抗疟的方式，应当同时采取防制媒介措施。

　　6.应重视新药的不断研究和对现有药物剂型与疗程的改进。

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