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第十章 黏膜免疫

　　黏膜免疫系统(Mucosal immune system,MIS)是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织，是执行局部特异性免疫功能的主要场所。

　　1简介

　　黏膜免疫系统是机体整个免疫网络的重要组成部分，又是具有独特结构和功能的独立免疫体系，它在抵抗感染方面起着极其重要的作用，黏膜表面与外界抗原(比如食物、共生菌、有害病原体等)直接接触，是机体抵抗感染的第一道防线。而且，实验证明，通过黏膜免疫后，黏膜局部的抗体比血清抗体出现的早、效价高且维持时间长。黏膜免疫系统构成了机体的第一道防线，它可以将外来病原微生物或其他外来抗原在侵入机体组织之前被消灭，不至于对机体组织造成损伤。现将动物黏膜免疫系统作一简要概述，错误和不足之处请读者指正。

　　2构成与功能

　　黏膜免疫系统由肠黏膜相关淋巴组织(GALT)、支气管黏膜相关淋巴组织(BALT)、眼结膜相关淋巴组织(CALT)和泌尿生殖道黏膜相关淋巴组织(UALT)四部分构成，它们在抗病毒免疫反应中起着非常重要的作用。

　　黏膜免疫系统主要由黏膜结合淋巴组织(MALT)构成。所谓黏膜结合淋巴组织，即沿着呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜上皮及某些外分泌腺(哈德氏腺、胰腺、乳腺、泪道、唾液腺分泌管等)分布并广泛存在于上皮下的淋巴组织，是黏膜接触并摄取抗原和最初免疫应答产生的部位。黏膜免疫系统担负着哨兵的责任，区分无害与有害以决定是放过去(耐受)还是拦下来(免疫反应)。黏膜免疫系统主要是通过产生分泌型IgA(sIgA)和IgM发挥作用， sIgA可以阻止微生物在黏膜上皮层驻扎繁殖，禁止它们进入上皮层。特殊的位置、极其重要的作用使黏膜免疫系统形成与外周免疫系统迥然不同的解剖学结构、淋巴细胞和免疫反应分子机制。从数量上说，黏膜免疫系统是免疫系统中最大的，这里淋巴细胞的数量比其他部分的总和还要多，60%T细胞的工作岗位在黏膜。

　　3解剖学性质

　　黏膜免疫系统的淋巴组织有两个基本特征：一是接近抗原，二是诱导和效应位点的区域化，以消化道相关淋巴组织(GALT)为例：消化道相关淋巴组织由Peyer结(PP)、肠系膜淋巴结(MLN)以及分散在黏膜固有层(LP)和肠上皮中的大量淋巴细胞组成。PP中有明确的T细胞区和B细胞区，是典型的二级淋巴器官，位于小肠系膜的对侧，与肠腔仅隔一层立方上皮细胞。这层上皮细胞被称为滤泡相关上皮，之中除了普通的肠细胞、各种类型的淋巴细胞外，还有一种特殊的上皮细胞(M细胞)，负责摄取和转运抗原。肠系膜淋巴结也是二级淋巴器官，与PP通过淋巴管道相连，又经胸导管外通血液，是黏膜与外周免疫系统的中转站。

　　肠腔抗原被M细胞摄取运送到Peyer结(PP)，经抗原递呈细胞(APC)加工并递呈给T细胞，淋巴滤泡被激活，产生致敏的T、B淋巴细胞和记忆型T、B淋巴细胞;致敏的T、B淋巴细胞经肠系膜淋巴集结进入血液，通过血液循环大部分被带到黏膜固有层，少部分进入其他外分泌组织。

　　如果说Peyer和肠系膜淋巴结(MLN)是诱导位点，那么黏膜固有层和肠黏膜上皮中的淋巴细胞就是局部免疫的效应位点。淋巴固有层中有免疫系统中的大多数成分：大量的B细胞、浆细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞。肠上皮细胞中总细胞数的15%是淋巴细胞，淋巴细胞的90%是T细胞。肠上皮淋巴细胞是离抗原最近的淋巴细胞群。

　　局部黏膜免疫的诱导位点

　　诱导部位为首次接触抗原并诱导起始反应的部位，主要有一些黏膜相关的淋巴组织，包括肠道相关淋巴组织、支气管相关淋巴组织和近几年发现的眼结膜相关淋巴组织或微褶细胞(M细胞)等具有生发中心的上皮淋巴组织。当病原体与之接触，即被摄取，诱导T细胞和B细胞反应。在IgA的诱导位点可以出现所有的免疫活性细胞,如CD4+、Th细胞、CD8+、CTLs、B细胞和辅助细胞。这些细胞调节抗原特异性效应细胞的产生，参与黏膜表面的体液免疫和细胞免疫。

　　局部黏膜免疫的效应位点

　　局部黏膜免疫的效应部位包括肠道、呼吸道、生殖道等黏膜的固有层及一些腺体如乳腺和泪腺等。已知人类泪腺中85%的抗体为sIgA。禽类特有的哈德氏腺是一个局部免疫器官。肠道黏膜固有层是最大的黏膜效应位点, ，可分离到大量的IgA型浆细胞。其主要细胞成分为淋巴细胞，其中B细胞占20%～40%，T细胞占40%～60%，巨噬细胞占10%,嗜酸性粒细胞占5%，T细胞大部分为CD3+、CD4+、CD8-，起促进免疫的功能。约1/3的T细胞是CD3+、CD4-、CD8+，起细胞毒性作用。

　　在抗原刺激IgA诱导部位之后，黏膜结合淋巴组织内的B细胞和T细胞被致敏，致敏的T细胞和B细胞通过淋巴管离开黏膜结合淋巴组织，并通过胸导管进入血液循环，之后进入效应部位。在这里B细胞定居下来，并在抗原、T细胞及细胞因子的刺激下增殖变成成熟的IgA浆细胞，并分泌IgA。

　　4黏膜免疫系统的体液免疫

　　体液免疫是黏膜免疫效应的主要过程，即产生分泌型免疫球蛋白A(sIgA)。据研究，人体每天分泌sIgA的量约为30～60mg/kg，超过其它免疫球蛋白的量。

　　IgA在浆细胞产生后，由J-链(含胱氨酸较多的酸性蛋白)连接成双聚体分泌出来。当IgA通过黏膜或浆膜上皮细胞向外分泌时，与上皮细胞产生的分泌片段连接成完整的sIgA，释放到分泌液中，与上皮细胞紧密连接在一起，分布在黏膜或浆膜表面发挥免疫作用。由于外分泌液中sIgA含量多，又不容易被蛋白酶破坏，故成为抗感染、抗过敏的一道主要屏障。其综合功能机制归纳如下：

　　(1)阻抑粘附　sIgA可阻止病原微生物粘附于黏膜上皮细胞表面，其作用可能是：①sIgA使病原微生物发生凝集，丧失活动能力而不能粘附于黏膜上皮细胞; ②sIgA与微生物结合后，阻断了微生物表面的特异结合点，因而丧失结合能力;;③sIgA与病原微生物抗原结合成复合物，从而刺激消化道、呼吸道等黏膜的杯状细胞分泌大量粘液，“冲洗”黏膜上皮，妨碍微生物粘附。

　　(2)免疫排除作用　sIgA对由食物摄入或空气吸入的某些抗原物质具有封闭作用，使这些抗原游离于分泌物，便于排除，或使抗原物质局限于黏膜表面，不致进入机体，从而避免某些过敏反应的发生(如食物过敏反应)。

　　(3)溶解细菌　不论血清型IgA或sIgA均无直接杀菌作用，但可与溶菌酶、补体共同作用，引起细菌溶解。

　　(4)中和病毒　存在于黏膜局部的特异性sIgA不需要补体的参与，即能中和消化道、呼吸道等部位的病毒，使其不能吸附于易感细胞上。

　　(5)介导ADCC作用　小肠淋巴细胞表达IgA的FcR，它们属于由IgA介导ADCC作用的淋巴细胞，但这种效应也可能导致上皮细胞损伤。

　　5黏膜免疫系统的细胞免疫

　　黏膜免疫系统的细胞免疫包括上皮淋巴细胞、黏膜固有层免疫细胞、T细胞及K细胞免疫等。上皮内淋巴细胞(IEL)是体内最大的淋巴细胞群。由于离肠腔很近而成为黏膜免疫系统中首先与细菌、食物抗原接触的部位。IEL中，90%是CD3+T细胞，少于6%是分泌抗体的B细胞，此外还存在极少量的非T非B的裸细胞(naked cell)。IEL的主要功能是宿主对病原体入侵及上皮细胞变性作出快速反应机制的溶细胞活动。IEL因其可产生与Th1、Th2功能相关的因子。因此，具有调节其它淋巴细胞和上皮细胞的功能。IEL还具有对食物抗原耐受和刺激上皮细胞更新功能。

　　6鸡的支气管黏膜相关淋巴组织(BALT)

　　鸡的支气管黏膜相关淋巴组织(BALT)分布在次级支气管及其末端开口处，火鸡的支气管黏膜相关淋巴组织分布在初级支气管和次级支气管交界处。禽类的支气管黏膜相关淋巴组织为缺少纤毛、有不规则微绒毛的扁平上皮细胞，其表面有深凹陷，胞浆内溶酶体和内质网较少。淋巴组织的淋巴小结体积与数量与日龄有关。

　　7眼结膜相关淋巴组织(CALT)

　　近年来，人们开始对眼结膜相关淋巴组织进行研究，对兔、猪、火鸡和鸡的眼结膜研究表明，这些动物的眼结膜上有眼结膜相关淋巴组织，CALT主要集中在下眼睑结膜穹隆处，上眼睑也有CALT，但淋巴小结数量少且分散，主要集中在鼻泪管周围，CALT结构与GACT和BACT极为相似。研究表明，CALT是眼区重要的免疫应答组织之一，协同哈德氏腺完成独特的局部免疫功能，同时参与全身免疫应答的调控。

　　8黏膜淋巴细胞的归巢性

　　1964年James Gowans发现在黏膜致敏活化的淋巴细胞经胸导管、血液又落户于黏膜部位发挥针对同一抗原的免疫反应发挥作用，而外周组织中活化的淋巴细胞就不会进入黏膜。这种现象的一个好处是在黏膜某一处致敏的淋巴细胞可以传播到黏膜组织的各个部位，称之为“common mucosal system”现象。例如，在人体细菌性抗原从肠道吸收后可以在乳腺产生特异性抗细菌性IgA，在支气管致敏的细胞可以游走至肠黏膜固有层，鼻咽部暴露于某抗原可以同时在直肠、呼吸道、阴道产生IgA和IgG，据此有人就把从IgA诱导部位(BALT或GALT)到黏膜效应部位(呼吸道、消化道、泌尿生殖道的固有层和分泌腺体)这一系统称为共同黏膜免疫系统。共同黏膜免疫系统内特殊部位的细胞因子、诱导细胞、效应细胞调节免疫反应的机理，尚未完全搞清楚。所以要想引起黏膜保护反应，必须经黏膜途径免疫，皮下注射、肌肉注射多无效。

　　9黏膜免疫系统的应用

　　动物机体黏膜系统的体液免疫和细胞免疫在抵抗病原微生物入侵方面均发挥十分重要的作用，黏膜免疫系统的研究不仅为传统的免疫学增加了内容，也为很多疾病的致病机理、病原与宿主的关系、疫苗与预防制剂的研究提供了思路与方法。

　　目前，通过黏膜免疫途径的免疫方法在生产实践中已被广泛应用，且有效地预防了一些畜禽传染病。鼻黏膜给药进行黏膜免疫简便易行，药物经鼻黏膜部丰富的毛细血管吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道酶的破坏和肝脏对药物的消除效应，有利于提高生物利用度和血药浓度。鼻黏膜用药可极大地减少药物用量，也使药物不良反应的机率大为降低。sIgA可以在高蛋白水解条件下起作用。因此，尤其适合于新城疫、传染性法氏囊病活疫苗、猪巴士杆菌病活疫苗口服苗等采用滴鼻、点眼、饮水、气雾等通过呼吸道黏膜、消化道黏膜、眼结膜等的黏膜免疫，从而有效预防一些畜禽传染病的发生。

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