2016年临床助理医师《病理学》精华笔记(3)

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第三节 细胞死亡

　　各种损伤严重时，细胞发生不可逆性代谢、结构和功能障碍，称为细胞的死亡(cell death)。细胞死亡主要有两种类型：坏死和凋亡。

　　一、坏死

　　活体内局部组织、细胞的死亡称为坏死(necrosis)。凡是能引起损伤的因子，只要其作用达到一定的强度或持续一定时间，即可引起局部组织和细胞的死亡，但大多坏死是由可逆性损伤发展而来。坏死的形态变化可以是由损伤细胞内的水解酶降解所致，也可以由游走来的白细胞释放的水解酶的作用引起。坏死组织细胞的代谢停止，功能丧失，表现出一系列形态变化。

　　(一)坏死的原因

　　引起坏死的原因很多，可归纳为以下几类：

　　1.缺氧 缺氧是常见且重要的细胞损伤和死亡的原因。缺氧可分为全身性和局部性，常见动脉粥样硬化、血栓形成等导致的缺血缺氧、高山缺氧、呼吸系统疾病、CO中毒、氰化物中毒等。

　　2.物理因素 物理性损伤包括高温、低温、机械性、电流和射线等因素。

　　3.化学因素 许多化学物质可造成组织细胞的坏死。如四氯化碳、砷化物、有机磷农药、氰化物和汞化物等。它们对组织、细胞损伤的程度，往往与毒物的浓度、作用持续时间以及机体对毒物的吸收、代谢和排泄有关。

　　4.生物因素 引起细胞损伤最常见的原因是生物因子。其种类繁多，如真菌、螺旋体、立克次体、细菌、支原体、衣原体、病毒和寄生虫等。

　　5.免疫因素 免疫功能低下或缺陷时，机体易发生反复感染。变态反应可引起组织、细胞的损伤，如支气管哮喘、风湿病、弥漫性肾小球肾炎等疾病都与变态反应有关。

　　6.遗传因素 遗传缺陷能造成细胞结构、功能和代谢等异常或某种物质缺乏，使组织对造成损伤原因的易感性升高，引起相应疾病。

　　(二)坏死的基本病变

　　肉眼观，如坏死组织范围小常不能辨认;即使坏死组织范围较大，早期肉眼观察也不易识别。临床上把坏死的组织称为失活组织。一般失活组织外观无光泽，比较混浊，失去正常组织的弹性;因无正常的血液供给而温度较低，摸不到血管搏动，在清创术中切除失活组织时，没有新鲜血液自血管流出;失活组织失去正常感觉(皮肤痛、触痛)及运动功能(肠管蠕动)等变化。上述各点并非失活组织的绝对指征，因此要全面观察、综合判断。

　　镜下观，要在细胞坏死后几个小时才能识别。

　　1.细胞核的改变 细胞核的改变是细胞坏死的主要形态学标志，表现为：①核浓缩，核脱水使染色质浓缩，染色变深，核体积缩小，嗜碱性增强;②核碎裂，核膜破裂，核染色质崩解为小碎片，分散在胞浆内;③核溶解，在酶的作用下，染色质的DNA分解，细胞核失去对碱性染料的亲和力，因而染色变淡，甚至只能见到核的轮廓。最后，核的轮廓也完全消失(图2-11)。 坏死细胞核的上述变化过程，可因损伤因子作用的强弱和发展过程的快慢而出现不同改变。损伤因子作用较弱病变经过缓慢时(如缺血性梗死)，细胞核的变化可以从核固缩、核碎裂、核溶解顺序逐渐发生;损伤因子强烈、发展急剧(如中毒)时，细胞核改变常可直接表现为核溶解。

　　2.细胞质的改变 由于胞质嗜碱性物质核蛋白体逐渐减少丧失、胞质变性蛋白质增多、糖原颗粒减少等原因，使坏死细胞胞浆呈嗜酸性与酸性染料伊红的结合力增高。

　　3.间质的改变 在各种溶解酶的作用下，间质的基质崩解，胶原纤维肿胀、崩解、断裂或液化。坏死的细胞和崩解的间质融合成一片模糊的颗粒状、无结构的红染物质。

　　(三)坏死的类型

　　酶的分解作用和蛋白质变性在不同坏死组织中的占比不同，坏死组织可表现出不同的的形态学改变，通常分为凝固性坏死、液化性坏死和纤维蛋白样坏死三个基本类型和坏疽等一些特殊类型。

　　1.凝固性坏死 坏死组织内蛋白质变性凝固且溶酶体酶分解作用较弱时，坏死区呈灰黄或黄白色、比较干燥、质地结实的状态，称为凝固性坏死(coagulative necrosis)。凝固性坏死常见于心、肾、脾等实质器官的缺血性坏死(图2-12)。镜下观，可见坏死组织的细胞细微结构消失，但组织结构的轮廓依然存在，坏死区周围形成充血、出血和炎症反应带，与健康组织分界较清楚。

　　干酪样坏死，主要见于由结核杆菌引起的坏死，坏死区含有较多的脂质而呈黄色，质软，状似干酪。是一种特殊类型的凝固性坏死。干酪样坏死组织分解比较彻底，镜下观不见组织结构残影，只见一些红染的无结构颗粒物质(图2-13)。

　　2.液化性坏死 坏死组织中可凝固的蛋白质少，富含水分和磷脂，或坏死细胞自身及浸润的中性粒细胞等释放大量水解酶，使细胞组织坏死后易发生溶解液化，称为液化性坏死(liquefactive necrosis)。液化性坏死多见于细菌或真菌感染引起的脓肿、缺血缺氧引起的脑软化及细胞水肿发展而来的溶解性坏死等。

　　脂肪坏死，属于液化性坏死，分为酶解性和外伤性两种。前者常见于急性胰腺炎时，此时胰腺组织受损，胰酶外逸并被激活，引起胰腺自身及其周围器官的脂肪组织分解为脂肪酸与甘油，其中的脂肪酸与钙结合形成钙皂，常呈灰白色斑点或斑块。后者多见于乳房，此时受损伤的脂肪细胞破裂，脂滴外逸，并常在乳房内形成肿块。

　　3.纤维蛋白样坏死 纤维蛋白样坏死(fibrinoid necrosis)，也称纤维素样坏死，是发生在结缔组织和小血管壁的一种坏死。镜下观，病变部位的组织结构消失，变为境界不甚清晰的颗粒状、小条或小块状无结构物质，呈强嗜酸性，似纤维蛋白，有时纤维蛋白染色呈阳性，故称此为纤维蛋白样坏死(图2-14)。常见于急性风湿病、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎等变态反应性疾病，恶性高血压病、消化性溃疡的小血管壁甚至正常胎盘绒毛的血管壁也可发生，与胶原纤维肿胀崩解、结缔组织免疫球蛋白沉积、或血浆纤维蛋白渗出变性有关。

　　4.坏疽 局部组织大块坏死后继发腐败菌的感染，称为坏疽( gangrene)。坏死组织经腐败菌分解产生硫化氢，后者与血红白中分解出来的铁相结合形成硫化铁，使坏死组织呈黑色。坏疽分为以下三种类型：

　　(1)干性坏疽 发生于四肢末端，多见于足。因动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎和冻伤等疾患使动脉阻塞，静脉回流仍通畅，再加上体表水分易于蒸发，故坏死组织的水分少，病变部位干燥皱缩，呈黑褐色，与周围健康组织之间有明显的分界线(图2-15)。由于坏死组织比较干燥，因此腐败菌生长繁殖缓慢，全身中毒症状一般较轻。

　　(2)湿性坏疽 多发生于与外界相通的内脏器官，如肠、子宫、肺、胆囊、阑尾等，也可见于动脉阻塞静脉回流受阻的四肢。坏死组织含水分较多，腐败菌感染严重，局部明显肿胀，呈暗绿色或污黑色，与周围正常组织界限不清(图2-16)。腐败菌分解蛋白质，产生吲哚、粪臭素等，造成恶臭。病变发展较快，可引起全身中毒症状，甚至可危及生命。

　　(3)气性坏疽 为湿性坏疽的一种特殊类型，主要见于严重的深达肌肉的开放性创伤合并产气荚膜梭菌等厌氧菌感染时。细菌分解坏死组织时产生大量气体，使病变区明显肿胀、蜂窝状、棕黑色，按之有“捻发”音，伴有恶臭。气性坏疽病变发展迅速，中毒症状明显，可发生中毒性休克，常危及生命。

　　(四)坏死的结局

　　1.溶解吸收 较小的坏死灶，可由来自坏死组织本身和中性粒细胞释放的蛋白水解酶将其分解液化，然后由淋巴管或血管吸收，不能吸收的碎片则由巨噬细胞吞噬消化，留下的组织缺损，则由细胞再生或肉芽组织予以修复。坏死细胞溶解，可引发周围组织急性炎症反应。

　　2.分离排出 较大坏死灶不易完全吸收，其周围发生炎症反应，白细胞释放蛋白水解酶，加速坏死边缘坏死组织的溶解吸收，使坏死组织与健康组织分离。发生于皮肤或黏膜的坏死组织，脱落后形成缺损，浅者，称为糜烂;较深的缺损称为溃疡。肾、肺等内脏器官坏死组织液化后可经自然管道排出，留下空腔，成为空洞。深部组织坏死后形成的只开口于皮肤或黏膜的盲管，称为窦道。体表与空腔器官之间或空腔器官与空腔器官之间两端开口的病理性通道称为瘘管。

　　3.机化与包裹 坏死组织如不能完全溶解吸收或分离排出，则由周围的肉芽组织长入并逐渐将其取代，最后变成瘢痕组织。这种由新生肉芽组织取代坏死组织或其他异常物质(如血栓等)的过程称为机化(organization)。坏死组织范围较大，或坏死组织难以溶解吸收，或不能完全机化，则由周围组织增生的肉芽组织将其包围，称为包裹。

　　4.钙化 坏死组织可继发营养不良性钙化，如结核病灶内干酪样坏死的钙化。

　　二、凋亡

　　凋亡(apoptosis)是机体内单个细胞的程序性死亡。是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动性死亡方式，通常不引发周围组织炎症反应。细胞凋亡普遍存在于生物界，不仅发生于生理状态下，也发生于病理状态下。由于细胞凋亡对胚胎发育及形态发生、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展起着重要作用，并具有潜在的治疗意义。镜下观，一般累及单个或少数几个细胞，细胞呈圆形，胞浆红染，细胞核染色质聚集成团块状。

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