2016年临床助理医师《病理学》精华笔记(31)

　　(三)激素的作用机制

　　激素要发挥作用，首先必须转变为具有活性的激素，如T↓4转变为T↓3，以便与其特异性受体结合。根据激素受体所在部位不同，可将激素作用机制分为两类：

　　①肽类激素、胺类激素、细胞因子、前列腺素作用于细胞膜受体;

　　②类固醇激素、T↓3、维生素D、视黄酸(维生素A酸)作用于细胞核内受体(表7-1-1)。受体有两个主要功能，一是识别微量的激素，二是与激素结合后可将信息在细胞内转变为生物活性作用。

　　1.细胞膜受体作用于细胞膜受体的激素种类很多，作用机制比较复杂，按不同作用机制可将细胞膜受体分为四类。可以通过磷酸化和非磷酸化途经介导各种生物反应(图7-1-1)。G蛋白偶联受体(GPCR)可以通过刺激(或抑制)cAMP、PKA途径;或通过钙调蛋白，Ca↑(2+)依赖性激酶通路;也可通过活化K↑+、Ca↑(2+)通道;或则通过磷脂酶C、DAG、IP↓3、PKC、电压门控Ca↑(2+)通道等而发挥其生物作用。

　　激素与受体结合可使受体构象发生改变，可使Gs(兴奋性(;蛋白)或Gi(抑制性G蛋白)的α、β、γ亚单位三者中的α亚单位与鸟苷三磷酸(GTP)结合到激素-受体复合物，从而作用于腺苷酸环化酶促使(或抑制)ATP转变为cAMP(第二信使)，cAMP与cAMP依赖性蛋白激酶的调节亚单位结合，从而释放催化亚单位并激活蛋白激酶，进入细胞核后，使转录因子磷酸化并激活，促进mRNA和蛋白合成，产生相应生物反应。

　　Gsα蛋白本身具有ATP酶活性，可使ATP转变为ADP，从而再与G↓β、G↓γ结合而失活，终止生物作用。受体磷酸化可与抑制蛋白相互作用而脱敏，从而解除其生物作用。

　　激素-受体复合物可使受体变构，使钙通道开放，钙离子向细胞内流，并使细胞内钙离子由细胞器释放，从而使细胞内钙离子浓度增加，激活蛋白激酶，继而使蛋白磷酸化而发挥生物作用。钙离子可通过钙调蛋白而改变蛋白构型，增强酶的催化作用，如腺(鸟)苷酸环化酶和磷酸二酯酶活性，从而影响cAMP、cGMP浓度。

　　某些激素可以通过受体而兴奋G蛋白，使细胞膜磷脂酶(phospholipase)C激活，继而使磷脂酰肌醇裂解为三磷酸肌醇(IP↓3)和二酯酰甘油(DAG)，后二者均为第二信使，可将激素等细胞外信息传递到细胞内。DAG可激活蛋白激酶(proteinkinase)C，使蛋白磷酸化，IP↓3可使细胞内质网和线粒体释放Ca↑(2+)。蛋白激酶C与Ca↑(2+)偶联可使激素作用充分发挥。

　　含有内在酪氨酸激酶的受体则可通过IRS而激活MAPK、PI3K、核糖体S6激酶(RSK)途径，或通过Raf、MAPK、RSK途径影响细胞代谢和细胞生长、分化、增殖。中止酪氨酸激酶活性有四条途径：①配基诱导胞吞和下调细胞表面受体数;②酪氨酸磷酸酶脱磷酸而失活;③将蛋白酪氨酸上的磷酸转交给ADP;④与ras结合的GTP水解成为GDP。

　　不含内在酪氨酸激酶的细胞因子受体则可通过MAPK、JAK、信号转导和转录活化物(STAT)和IRS-1、IRS-2、PIaK途径。

　　丝氨酸激酶受体则可通过Smads(细胞内信号途径的关键效应分子)发挥转导和转录作用，作用多效性(自分泌和旁分泌)可以抑制生长因子。

　　2.核受体和细胞质受体激素浓度、受体数量与亲和性决定细胞的生物应答性(生物反应)。类固醇激素、甲状腺激素、1，25-(OH)↓2D↓3和维A酸通过结构类似的受体超家族在细胞内发挥作用，以基因组作用方式促使DNA基因转录和mRNA翻译而产生蛋白和酶，改变细胞的生物作用。未结合配基的类固醇受体处于非活动状态，和热休克蛋白相结合;当类同醇受体与其配基结合后，便与辅压抑物热休克蛋白分离，并诱导辅活化物，受体变构;受体与受体结合成为二聚体(同型或杂二聚体)，然后结合到细胞核的DNA激素应答元件(hormoneresponseelement，HRE)。

　　激素-受体复合物刺激或抑制特异性基因的转录。不同类固醇激素可作用于不同的类固醇应答元件，通过转录因子，调节DNA、mRNA表达和蛋白合成，如组蛋白乙酰转移酶修饰染色质结构，增强RNA聚合酶Ⅱ介导的转录改变细胞的代谢、细胞生长、分化以及生物反应。核受体的非基因组作用，如离子交换、激素释放等生物作用，与基因组应答反应是相辅相成的。

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