2016年临床助理医师《病理学》精华笔记(34)

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第九节 巨人症和肢端肥大症

　　生长激素((GH)分泌过多，在骨骺闭合之前引起巨人症(gigantism)，而在骨骺闭合之后导致肢端肥大症(acromegaly)。同一患者可兼有巨人肢端肥大症。

　　【病因】

　　生长激素(GH)和(或)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)分泌过多的原因主要有垂体性和垂体以外的原因。

　　①垂体性：占98%，以腺瘤为主(占垂体瘤的25%～30%)，生长素瘤可自发于突变细胞，但也可因下丘脑GHRH过度刺激或生长抑素抑制减弱所致，70%～80%为大腺瘤。如发生在垂体部位的致密颗粒型(缓慢生长)或稀疏颗粒型(快速生长)GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞腺瘤、促催乳素生长激素细胞(mmammosomatotrophcell)腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤1型的组成部分。

　　②垂体外性：异位GH分泌瘤(如胰岛细胞癌)、GHRH分泌瘤(下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌等伴垂体生长激素细胞增生)。

　　【发病机制】

　　垂体肿瘤发生的机制不明，可由于兴奋性G蛋白的α亚单位发生点突变所致。腺瘤细胞可有GHRH表达而起到旁分泌兴奋作用所致;GHRH还可刺激PRL分泌。IGF结合蛋白则可抑制瘤细胞增生并促使凋亡。

　　大多GH瘤直径>10mm，大约30%肿瘤已伸向鞍外，约30%肿瘤具有侵袭性，如影响骨和硬脑膜，肿瘤还可同时分泌其他激素如PRL、TSH、ACTH等。由于GH分泌过多，继而使IGF-1产生过多，引起骨和软组织增生过度和代谢异常。肿瘤占位亦可导致腺垂体功能减退症。

　　【临床表现】

　　(一)巨人症

　　常始于幼年，生长较同龄儿童明显高大，持续长高直到性腺发育完全，骨骺闭合，身高可达2m或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不发育，骨骺不闭合，GH可持续加速长高，软组织可表现为面部粗糙、手脚增厚增大，心、肺等内脏增大。若垂体瘤发展，迫使其他激素分泌减少，可导致腺垂体功能减退，精神不振，全身无力，毛发脱落，性欲减退，生殖器萎缩。多数可因心血管疾病而死亡。过多GH可拮抗胰岛素作用，导致糖耐量减低或糖尿病。

　　(二)肢端肥大症

　　发生率每年约3/100万，男女相当，多见于31～50岁。起病一般缓慢，使诊断延误5～10年，临床表现决定于垂体瘤的大小、发展速度、GH分泌情况以及对正常垂体和邻近组织压迫的影响。肢端肥大症既有GH分泌过多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢进与减退相混杂。患者可有软弱、乏力及缺乏活力。

　　垂体瘤可引起头痛、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视。大多数可因GH分泌过多而引起骨、软骨和软组织生长过度，如皮肤粗厚、皮脂腺分泌亢进(油质感)，汗腺分泌亢进(多汗)。头面部表现尤为突出，唇肥厚，鼻唇沟隆起，头颅皮肤增厚呈脑回状，额部皱褶肥厚，鼻宽舌大。

　　头围增大，下颌增大前突，齿间隙增宽，咬合困难，可有颞颌关节炎，眉弓和颧骨过长，鼻窦增大，声带变粗厚，发音低沉。手脚粗大、肥厚、手指变粗，不能做精细动作，所备鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺码。

　　可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。骨关节病和关节痛发生率较高，累及肩、髋、膝关节、腰骶椎，关节活动障碍，关节僵硬，脊柱后突并有桶状胸，换气功能障碍，可促使肺部疾病的发生。足跟垫(heelpad)可增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。

　　患者可伴有PRL分泌过多，而表现月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。腕部软组织增生而可压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。

　　本症患者预后较差，病残和死亡率较高，显然与并发症增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和恶性病变有关，平均寿命减少10年。患者可有GH和IGF-1分泌过多而表现胰岛素抵抗，糖耐量减低(29%～45%)乃至糖尿病(10%～20%)，胰岛素分泌增多引起高胰岛素血症，可伴有高甘油三酯血症，脂蛋白脂酶活性降低。

　　肺部疾病发生率增高，肺功能异常，肺活量降低，总肺量增加;可有上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难;可有睡眠呼吸暂停综合征，与舌大后脱垂、吸气性咽下部塌陷有关，故而增加患者死亡率。

　　心血管疾病主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。高血压与高胰岛素血症，肾小管钠再吸收增加、钠潴留，细胞外容量增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性和交感神经系统兴奋性增加有关。心血管病变与GH、IGF-1升高和漫长病程有关系。

　　本症患者可有1，25-(OH)↓2D↓3水平增高，而有肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。若有高钙血症应考虑伴有甲状旁腺功能亢进症(多内分泌腺瘤)。高磷血症与肾小管磷再吸收增加有关。此外，骨转换增加，有助于骨质疏松的发生。结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂(skintags)增多相关。

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