2017年临床助理医师《心血管系统》精讲精练(8)

　　三、发病机制

　　病毒性心肌炎的发病机制目前尚未完全阐明。但是，长期以来不少学者在追踪其发生机制方面做了多方面不懈的努力。目前 由于人类已成功制成了病毒性心肌炎的动物模型，培养出了病毒 感染的心肌搏动细胞，并且掌握了一系列分子生物学的先进技术，在病毒性心肌炎的机制研究方面取得了不少突破性进展。我国上 海医科大学杨英珍教授、江苏的马文珠教授等就在这方面做出了 比较突出的成绩，有关工作已于1987年在全国心肌炎、心肌病专 题座谈会上得到充分肯定。其他有研究病毒实验条件的部门和单 位也做了相当一些工作。现国内外学者的共识均认为，病毒性心肌炎的发病与下列机制有关。

　　1.病毒的直接作用

　　目前动物实验已证明：柯萨奇病毒B组 的核酸定位在心肌细胞内，尽管感染心肌的效率不高，但其一旦进 入细胞后就会以极快的速度(6h峰值达500～1000个病毒颗粒) 不断进行核酸复制，同时破坏该细胞，将病毒颗粒释放出来，镜检 证实它们引起了周围心肌组织的炎性改变。这一变化约在病毒感 染后24～30h达到高峰，并且向周围扩展，呈灶性随机分布，感染 后1～2d，血中可检测到心肌酶的升高，同时心肌活组织检测中能 够发现致病的病毒颗粒，也可分离到这一致病病毒。已有部分学者使用一种放射性物质或生物素标记的DNA探针，对心肌炎活 检标本做了组织化学检查，可检测出大部分肠道RNA病毒，检出 率高达53%。还有人用核酸检测的其他分子生物学技术：如聚合酶链式反应(PCR)技术、印迹杂交，原位杂交等获得了病毒在损害 心肌中存在的直接证据。这种病毒侵害在感染初期较轻，在细胞内呈单个或簇形分布，以后感染加重，病灶可融合成点片状，也可 扩散到间质中或血管内皮细胞上，有的还可进行远距离播散;即使 临床已痊愈或炎症已消失的病毒性心肌炎患者的心肌里仍可发现病毒颗粒，但未发现淋巴细胞受侵害的证据。 他们还证实：如果病毒在心肌内持续反复复制，不断释放出新的复制病毒可使心肌处于慢性进行性破坏之中，而且病毒滴度与病变程度呈正相关。从而使心脏逐渐出现纤维化性退变，弹性和收缩力减弱，最终导致扩张型心肌病。

　　2.细胞介导的免疫作用

　　不少动物模型实验结果使许多学者认为，单纯的病毒破坏还不足以解释病毒性心肌炎的整个病变过程，例如：切除了胸腺的小鼠，即使有病毒感染也不会引起病毒性心肌炎的病理损害，因此推断病毒的直接作用并不是引起该病的惟一原因。 他们发现：病毒进入心肌细胞后造成其损伤的同时，还能激活机体的免疫系统，产生针对病毒或心肌细胞抗原的致敏性T淋巴细胞及多种细胞因子。一方面它们造成巨噬细胞，淋巴细胞聚集以限制心肌损害的发展，另一方面又通过免疫介导的一系列杀伤作用及溶细胞作用等加重了或继续着心肌的损害。有实验显示：病毒性心肌炎早期如使用免疫抑制剂会降低机体清除病毒的能力，使心肌炎小鼠病变加重，死亡率增加;而感染后一周左右给予免疫抑制剂，则能抑制心肌炎小鼠的免疫介导作用，从而使心肌损伤变轻，死亡率下降，如使用对某种病毒抗原有特异性的抑制因子，由该病毒抗原所致心肌损害的减轻程度就更加显著。而且在重症心肌炎患者中他们发现均有明显的免疫指标变化，如T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)数量的升高，还有一些相关的细胞因子如白介素—1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)—α、中和抗体、穿孔素等的升高，以及α、β干扰素水平的变化等。其中穿孔素是由浸润细胞通过胞吐方式释放出来的一种能在心肌细胞上形成孔道的蛋白酶，形成的孔道可干扰细胞的内环境，改变细胞膜两侧的渗透压，并且使其它因子进人细胞，从而启动细胞的凋亡程序。因此，目前它被认为是导致病毒性心肌炎病理损害的重要因子，受到了医学界的高度重视。上述证明：除了病毒的直接损伤以外，细胞介导的免疫作用肯定参与了病毒性心肌炎的形成和发展。

　　3.其他

　　除前述两种比较肯定的作用机制外，国内外学者较为认同的还有如下几种作用与病毒性心肌炎的发病机制有关。事实也确实说明，该病的发病不可能仅有上述两种机制，它的整个病理过程及多变的临床转归是在多种复杂因素的共同作用下完成的。

　　(1)基因及遗传作用：通过对基因组的大量研究，有人发现：心肌炎不同时期病损的演变和不同病毒及其亚型显示出来的对心肌的不同毒力或亲和力均受到基因的调控，甚至还发现了决定其毒力强弱受个体中一种组织相容性及非组织相容性基因的影响，并找到了相应的基因组的位点。同时，许多临床资料发现：病毒性心肌炎转归为扩张型心肌病的患者中不少具有家族遗传史，半数以上发现有HLADR4或B12位点阳性，还有人报道了这类病人中有6号染色体的主要组织相容抗原基因决定簇变异。因此，不少学者认为病毒的感染可能使机体的某些基因发生了突变或者启动了心肌细胞的凋亡因子，从而导致心肌炎症转向非炎性损害，使病变继续化和复杂化，诱发不可逆性不良后果，这也解释了不同人心肌炎出现不同转归的基本原因，并为该病的基因治疗奠定了理论基础。

　　(2)自身免疫：在病毒性心肌炎动物或患者的血、排泄物、分泌物、活组织标本中常可检测到一些自身免疫活性物质及特异性自身抗体，如出现抗核因子、抗肌动蛋白抗体，抗肌凝蛋白抗体，抗肌膜蛋白抗体等特异性抗心肌抗体阳性，这提示它们可因此发生自体免疫造成靶细胞损害，其中抗肌凝蛋白抗体产生的自体免疫损伤与慢性病毒性心肌炎的发生呈强相关。同时实验证实：心肌炎发生时机体往往会产生一种中和抗体，该抗体能刺激周围组织继续处于损伤之中，因此，有人认为自身免疫是急性心肌炎发生后能够持续存在或隐匿性反复发生的原因。此外，心肌细胞电生理检查及实验提示：心肌炎时造成的自身免疫还能够产生与钙通道有交叉反应的自身抗体，导致细胞钙离子通道及钙电流活动异常，使心肌的收缩力大大下降，这也是心肌炎时心电活动紊乱的原因之—。

　　(3)脂质过氧化：有实验证明，急性病毒性心肌炎小鼠的心肌细胞中所含有的脂质过氧化物明显升高，超氧化物歧化酶活性明显下降，而且患者血细胞中也曾检测到类似的变化。用维生素C、维生素E等抗氧化剂治疗确实能较好地对抗或减低这一损伤。这说明自由基的产生及其引起的脂质过氧化损伤很可能参与了病毒性心肌炎的病理改变，是造成心肌损害的原因之一。

　　(4)微血管痉挛：有动物实验发现，去胸腺或严重免疫缺陷小鼠仍能罹患病毒性心肌炎，而且它们的病理损伤与再灌注损伤的改变相似。因此，有人认为心肌炎的致病机制可能也涉及到微循环异常，如内皮的损伤及微血管的反复痉挛导致小血管收缩舒张功能失调，血管阻塞及再灌注损伤等，这可能解释部分心肌炎的发生机制和转归，并对治疗起一定的指导作用。

　　四、病 理

　　引起病毒性心肌炎的病毒种类很多，但它们造成的心脏病理改变却大同小异，都以非特异性炎性改变为其主要的病理特征。不过由于临床上大多数病毒性心肌炎的患者都可以康复，死亡率较低，加之我国的文化背景，用进行心肌活检的办法来确认的病毒性心肌炎患者很少，所以有关该病的病理研究资料不少来自动物模型，少数来自死亡病人的尸检报告，来自患者心肌活组织检查的报告不多。近年来，由于心肌活检技术的提高，我国开展心肌活检的病人数目已有相当数量的增加，对该病的病理研究也取得了长足的进步。不过，与国外相比，进行心肌活检的人数仍低，尸检数量也少很多。因此，对广大医务工作者来说，要想对病毒性心肌炎的病理特征进行进一步的研究还需要做大量的宣传工作和积极的努力。 下面简述病毒性心肌炎基本的病理演变过程及其特点：

　　1.急性期(发病1—3个月内)

　　在动物或机体感染病毒的早 期，一般指在3d之内，心肌细胞的病理变化并不明显，从第4d起 镜下才发现心肌细胞开始肿胀，纹理不清，甚至呈均质化变。胞浆嗜酸性染色增强，浆内出现细颗粒，胞核有固缩，但此时炎细胞浸 润尚不明显。7d后心肌细胞出现崩解坏死，细胞及胞核轮廓消失，病灶中蓝色钙化颗粒增大增粗，间质内开始有淋巴细胞、中性 粒细胞等炎细胞的浸润并逐渐增多。14d后受累的心肌细胞愈来愈多，形成多发性点状病灶，有的联接成斑片状，以心室分布最多， 同时淋巴细胞和单核细胞逐渐增加。但大多数人尚不会出现明显 的血管受累表现。有心包炎者可见心包腔内积液，有心内膜炎时可见心内膜和瓣膜不平或有病灶。 电镜可显示超微结构有相应的细胞破裂的病理变化：如线粒体破裂，内质网的嵴模糊或间隙增大，溶酶体肿胀，细胞核核形增 多，核内染色质固缩，肌原纤维可断裂等。上述变化在病变个体中 经常轻重不一，短期内转归也不相同，有的可逐步减轻或自限，有的则发展、扩大，甚至到相当严重的程度。值得注意的是，妊娠早 期若出现病毒感染引发病毒性心肌炎，病毒也可侵入子宫，引起胎 儿死亡、发育畸形或发育缺陷，尤其是风疹病毒的致畸率最高。

　　2.慢性期(发病3～9个月后)

　　动物或机体感染病毒3个月 后，病理检查可发现心肌组织灰白，变软，表面可见发白的灶性斑 点，个别可见出血点。心肌中的炎性细胞浸润已逐渐减少，病灶中单核细胞为主，出现了纤维细胞增生，胶原纤维增多，随着部分病 灶的吸收消散，部分病灶出现玻璃样变，心肌组织被瘢痕或大量钙 化灶所替代。 ’ 电镜检查可发现超微结构的主要变化为线粒体大小不等、变 性，肌浆网扩张、增生，可有空泡形成，肌原纤维增多，部分走向紊 乱，出现断裂、分解，增生灶内肌丝消失，有大量丝状物及糖原颗粒 沉积，横管增大，肌节不对称或错位，使心肌细胞呈平滑肌样改变， 细胞核变形，闰盘张裂。这些变化常常反复迁延甚至长达数年，数 十年之久，其中40%～50%患者的心脏炎症最后仍能自行恢复， 但此时可能有的人心肌纤维的弹性已大大下降，心腔明显变大，收缩力减弱，出现扩张型心肌病的病理变化了。

　　3.心肌炎与心肌病

　　长期以来，人们一直怀疑病毒性心肌炎 及其他一些不明原因的心肌炎可能是导致扩张型心肌病的病因。因为在心肌炎的急性或慢性期中，总有少数人出现心脏扩大、心力 衰竭、猝死等扩张型心肌病的临床表现，而扩张型心肌病尸检者也 发现总有相当部分病人有类似心肌炎的改变。有人还对此做了前瞻性调查，发现约13%的病毒性心肌炎患者最后发展成扩张型心 肌病，因此，认为两者之间可能存在因果关系，有些学者甚至认为它们是一个疾病发展的两个阶段。目前，由病毒感染后形成心肌 炎的动物模型已经制成，其病理变化与人类扩张型心肌病十分相 似，表现为心脏扩大，重量增加，心肌纤维退变，排列紊乱或纤维瘢痕化，腔内血栓形成等。学者们认为虽然目前尚不能完全肯定两 者的直接联系，但两者有关是肯定的。资料报道，病毒性心肌炎最 后慢性演变成扩张型心肌病的发生率为1/10～1/4不等。如心肌 炎后出现进行性心功能恶化常提示这一转归的发生。甚至有个别 学者认为少数肥厚型心肌病的发生也与心肌炎有关。

长按二维码关注即可获得医师资格证

获取2套仿真内部资料

获取10页精华点题讲义

获取医师笔试历年真题

获取2017医师最新资讯

执业医师万题库下载丨微信搜索"考试吧执业医师考试"

　　相关推荐：

　　万题库：临床助理医师真题每日一练汇总

　　考试吧：2017年临床助理医师考试大纲汇总

　　2017年临床助理医师《呼吸系统》精讲精练汇总