2013年初级药士生理学辅导：抗凝系统的作用

　　正常人1ml血浆含凝血酶原约300单位，在凝血时通常可以全部激活。10ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血时，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血浆中出现的凝血酶活性很少超出8-10单位，说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。

　　现在已经查明，血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ)和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶Ⅲ是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物(serine protease inhibitor)。因子 Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、χa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶(serine protease)。抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。

　　肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。

　　肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ(heparincofactorⅡ)等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强。当肝素与抗凝血酶Ⅱ的某一个ε-氨基赖氨酸残基结合，则抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力可增强100倍，使两者结合得更快，更稳定，使凝血酶立即失活。当肝素与肝素辅助因子Ⅱ结合而激活后者时，被激活的肝素辅助因子Ⅱ特异性地与凝血酶结合成复合物，从而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素辅助因子灭活凝血酶的速度可以加快约1000倍。

　　肝素还可以作用血管内皮细胞，使之释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物，从而增强对凝血的抑制和纤维蛋白的溶解。此外，肝素能激活血浆中的脂酶，加速血浆中乳糜微粒的清除，因而减轻脂蛋白对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂有关的血栓形成。

　　天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000不等。这种不均一是生物合成过程有差异所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。一般将分子量在7000以下肝素称为低分子量肝素。低分子量肝素只与抗凝血酶Ⅱ结合，而分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶Ⅲ结合外，还能与血小板结合，结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集与释放。由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂，易引起出血倾向，而低分子时肝素具有半衰期较长，抗凝效果好和引起出血倾向少等优点，因而更适于作为外源性抗凝剂。

　　从化学本质看，凝血过程是一系列酶促反应链，其中主链是一系列丝氨酸蛋白酶的作用。组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨酸蛋白酶抑制物。上述抗凝血酶Ⅲ是其中最为重要的一种。属于丝氨酸蛋白酶抑制物的抗凝物质还有能抑制补体第1成分和因子Ⅻa、Ⅺa、的C1抑制物(C1inhibitor)，广谱的蛋白酶抑制物a2-巨球蛋白(a2-macroglobulin)等。抗凝系统中的另一类物质是辅因子抑制物，这类抑制物通过对凝血辅因子如因子Ⅴ和Ⅷ活性的抑制而实现抗凝作用。下述的蛋白质C和凝血酶调制素都是属于这类抗凝物质。

　　蛋白质 C(proteinC)是近年来引起注意的另一种具有抗凝作用的血浆蛋白，分子量为62000，它由肝合成，并有赖于维生素K的存在。蛋白质C以酶原形式存在于血浆中，蛋白质C在凝血酶的作用下发生有限的酶解过程，从分子上裂解下一个小肽后即具有活性。激活的蛋白质C与血管内皮表面存在的辅因子凝血酶调制素(thrombomodulin)结合成复合物，在Ca2+存在的条件下这种复合物使蛋白质C的激活过程大大加快。激活的蛋白质C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：①灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ。这种灭活也是一种酶解过程，即是把因子Ⅴ和Ⅷ的重链进行水解，使他们与磷脂的结合力降低。这种灭活反应需要有Ca2+的存在，反应的速度是很快的;②限制因子Χa与血小板结合。存在于血小板表面的因子Ⅴa是因子Χa的受体。当因子Χa与这种受体结合后，可使因子Χa的活性大为增强。由于激活的蛋白质C能使因子Ⅴa灭活，使因子Χa与血小板的结合受到阻碍，结果可使因子Χa激活凝血酶原的作用大为减弱;③增强纤维蛋白的溶解。激活的蛋白质C能刺激溶酶原激活物的释放，从而增强纤溶活性。激活的蛋白质C的这一作用只有在内皮细胞存在的情况下才能实现。维生素K缺乏或患肝病可使蛋白质C的合成减少;某些病理情况造成血管内皮广泛损伤时使凝血酶调制减少，这种减少转而使蛋白质C的激活受阻。不论是蛋白质C减少或活化受阻都增加了形成血栓的倾向。

　　体外延缓或阻止血液凝固的因素：①降低温度，当反应系统的温度降低至10℃以下时，很多参与凝血过程的酶的活性下降，因些可延缓血液凝固，但不能完全阻止凝血的发生;②光滑的表面，也称不湿表面，可减少血小板的聚集和解体，减弱对凝血过程的触发，因而延缓了凝血酶的形成。例如，将血液盛放在内表面涂有硅胶或石蜡的容器内，即可延缓血凝，③去Ca2+，由于血液凝固的多个环节中都需要Ca2+的参加，因此如在体外向血液中加入某些能与钙结合形成不易解离但可溶解的络合物，从而减少了血浆中的Ca2+，防止了血液凝固。由于少量枸橼酸钠进入血液循环不致产生毒性，因此常用它作抗凝剂来处理输血用的血液。此外，实验室中可使用草酸铵、草酸钾和螯合剂乙二胺四乙酸(ECTA)作抗凝剂，它们能与Ca2+结合不易溶解的复合物。但它们对机体有害，因而不能进入体内。