2012年内科主治医师呼吸科辅导：流行性感冒病因

　　流行性感冒是由什么原因引起的?

　　(一)发病原因

　　流行性感冒病毒属于正粘组液病毒科，是一种有包膜的RNA病毒，外观形态呈直径80～100nm的球状或长达数千纳米的丝状。其特点是容易发生变异。分为甲乙丙三型，其中甲型最容易发生变异，可感染人和多种动物，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可感染人类，引起爆发或小流行。丙型较稳定，可感染人类，多为散发病例，目前发现猪也可被感染。 流感病毒不耐热，100℃1分钟或56℃30分钟灭活，对常用消毒剂敏感(1%甲醛、过氧乙酸、含氯消毒剂等) 对紫外线敏感，耐低温和干燥，真空干燥或-20℃以下仍可存活。

　　包膜的成分包括膜蛋白(M1，M2)、双层类脂膜和糖蛋白突起。该类糖蛋白突起包含血凝素(HA)及神经氨酸酶(NA)两种类型，均具有抗原性，并有亚型特异性。核壳体为薄螺旋丝状，呈螺旋对称，直径9～15nm，包括核蛋白(NP)、三种聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)及病毒RNA;病毒基因组为单股负链RNA。

　　1、流感病毒的分型及命名 根据病毒核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)抗原性不同，将流感病毒分为甲、乙、丙三型;按照HA和NA抗原的不同又将同型病毒分为若干亚型。亚型划分是根据基因分析和琼脂免疫双扩散的结果。世界卫生组织1980年公布的流感病毒命名原则如下：型别/宿主/分离地点/分离年代/病毒株序号(血凝素亚型和神经氨酸酶亚型)。例如A/equine/Singapore/3/52(H7/N3)，意即：甲型流感病毒/宿主为马/在新加坡分离/时间为1952年3月/亚型为H7N3。至今甲型流感病毒已发现的血凝素有15个亚型(H1～15)，神经氨酸酶有9个亚型(N1～9)，与人有关的主要有甲1(H1N1)、甲2(H2N2)、甲3(H3N2)和乙型。

　　2、流感病毒的稳定性 流感病毒在pH6.5～pH7.9间最稳定，对高温抵抗力弱，加热至56℃数分钟后即丧失致病性，100℃ 1min即被灭活，在低温环境下，病毒较为稳定，4℃能存活1个多月，-70℃可存活5个月以上。流感病毒对干燥、紫外线照射及乙醚、甲醛等常用消毒剂都很敏感。

　　3、流感病毒的基因组产物

　　(1)血凝素：HA是流感病毒包膜的糖蛋白突起之一，在流感病毒感染和复制过程中起着重要作用。

　　(2)神经氨酸酶(NA)：NA是流感病毒包膜的另一类糖蛋白突起。但数量显著少于血凝素。它可以裂解寡聚多糖与末端神经氨酸残基(即N-乙酰神经氨酸，又名涎酸)之间的结合键。宿主细胞表面的血凝素受体即含有与寡聚多糖偶联的涎酸，神经氨酸酶对它们所含涎酸的降解作用具有重要的病毒生物学意义。由于神经氨酸酶在流感病毒复制过程中所发挥的重要作用，而且神经氨酸酶的活性位点在甲、乙型流感病毒具有高度保守性。因此，研制中的许多新型抗流感病毒药物以NA作为药物效应的靶点。

　　(3)核壳体蛋白(RNP)：即与病毒RNA共同构成核壳的病毒结构蛋白，包括核蛋白(NP)及三种聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)。三种聚合酶蛋白均系在宿主胞质内合成，然后再转移到细胞核内。在甲、乙型流感病毒所有结构蛋白中，PB-1是同源性最高的一种蛋白，其功能为负责病毒mRNA合成启动后的延伸。PB-2是依赖于病毒RNA的RNA聚合酶。其功能为识别和结合由宿主细胞聚合酶Ⅱ转录的帽状结构，可从宿主细胞上切下帽状结构并连接到病毒特异性的mRNA的5端上。帽状结构是病毒mRNA转录的引物，起始RNA的转录，在转录后的加工过程中，PB-2可能参与切除mRNA 5端帽状结构。PA在病毒RNA合成中的作用尚未完全阐明，可能是一种激酶或一种解旋蛋白。

　　(4)膜蛋白(MA)是流感病毒包膜的结构成分之一，包括M1，M2。M1含有252个氨基酸，是病毒体中含量最丰富的一种多肽，具有型特异性，是流感病毒分型的主要依据之一。M1可能在子代病毒装配中起重要作用，同时对核糖核蛋白颗粒起保护作用。M2是一种完整的膜蛋白，含有97个氨基酸，仅见于甲型流感病毒。M2以四聚体形式大量存在于受染宿主细胞表面，而在病毒体中含量很少。其功能为质子通道作用，用以控制HA合成过程中高尔基体腔内的pH值，以及病毒脱囊过程中囊泡内部的酸化。

　　4、流感病毒的变异 快速的变异是流感病毒的一大特点。流感病毒变异主要是由于HA和NA抗原结构的改变，尤其是HA。这是因为机体针对HA产生的抗体是中和性抗体，故流感病毒通过改变HA的抗原特性可有效地实现免疫逃逸。由于其基因组由多个节段所组成，病毒易于发生变异。基因组自发的点突变聚集到一定程度时，即引起抗原性漂移(antigenic drift)。这种在较小程度上发生的基因变异，每年或每几年均在甲型或乙型流感病毒中频繁发生。若两种不同亚型毒株感染细胞，使其基因组发生重组，则可引起抗原性转变(antigenic shift)，导致新血清型的出现。HA及NA的各自变异不断组合成新的变异株，当变异使人群中对原有流行株所建立的免疫屏障不再能发挥有效的保护作用时，变异株攻击侵入已充分易感的人群，则引起疫情爆发，这是导致流感大流行反复发生的重要原因。显著的变异主要发生于甲型流感病毒，乙型流感病毒则少见得多，而丙型流感病毒一般不发生。

　　(二)发病机制

　　流感病毒可感染呼吸道的所有各类细胞，并能在其内复制，其致病的主要机制是病毒复制引起的细胞损伤及死亡。流感病毒一旦进入和定植于呼吸道上皮，经胞饮作用，黏附和穿入呼吸道上皮细胞，并在细胞内进行复制，持续4～6h，新的病毒颗粒从细胞膜上芽生，借神经氨酸酶的作用而释放，再感染邻近的上皮细胞，短期内致大量呼吸道上皮细胞受染。受染细胞发生坏死、脱落及局部炎症反应，同时引起全身中毒反应如发热、身痛和白细胞减少等。病毒复制致细胞病变是流感发病的主要原理，循环中过量的干扰素可能与全身症状有关，但不发生病毒血症。单纯流感的病理改变主要表现在呼吸道中上部损害，气管受累明显，纤毛上皮细胞变性、坏死和脱落，胞质内可见包涵体。黏膜充血水肿及单核细胞浸润。但基底细胞层无损害。起病4～5天后基底层细胞开始增生，形成未分化的上皮细胞，2周后纤毛上皮细胞形成而恢复。流感病毒性肺炎的病理特征为肺内广泛出血，肺脏呈暗红色伴水肿。气管、支气管内有血性分泌物，黏膜充血，气管、支气管的纤毛上皮细胞坏死脱落，黏膜下层灶性出血，水肿和轻度炎细胞浸润，肺泡中纤维蛋白原渗出，内含中性粒细胞和单核细胞。

　　(三)流行病学

　　1、 传染源：流感患者及隐性感染者为主要传染源。发病后1~7天有传染性，病初2~3天传染性最强。猪、牛、马等动物可能传播流感。

　　2、传播途径：流感病毒的传播通过空气中的飞沫，人与人之间的接触或与被污染物品的接触。飞行旅行中，由于较长时间地与感染者在相对封闭的环境中接触，造成新的病毒株的传播和将流行株带到新的地方。

　　3、易感人群：学龄儿童感染率最高。季节性流行常有两个高峰，一是在校学生及其邻居中(一般为年轻人)，第二是在闭居家中的人和半封闭的机构中(一般为老年人)。其他普遍易感，病后有一定的免疫力。三型流感之间、甲型流感不同亚型之间无交叉免疫，可反复发病。患有慢性肺部疾病者,瓣膜性心脏病者(有或无心力衰竭)或其他伴有肺水肿的心脏病患者是发生严重疾病的高危人群。妊娠第三期的孕妇、老年人、年幼者以及卧床不起者也同样较易发生严重疾病

　　4、流行特征：

　　1)流行特点：突然发生，迅速蔓延，2~3周达高峰，发病率高，流行期短，大约6~8周，常沿交通线传播。

　　2)一般规律;先城市后农村，先集体单位，后分散居民。

　　甲型流感：常引起爆发流行，甚至是世界大流行，约2~3年发生小流行1次，根据世界上已发生的4次大流行情况分析，一般10~15年发生一次大流行。

　　乙型流感 呈爆发或小流行，丙型以散发为主。

　　3)流行季节;四季均可发生，以冬春季为主。南方在夏秋季也可见到流感流行。

　　4)流感病毒每年在温带的秋冬季节都引起大量散发性呼吸道疾病。在美国每2-3年流行一次，最常见的为A型流感病毒(H3N2)，常导致大量的旷工者和很高的发病率及死亡率。B型流感病毒一般引起较轻的呼吸系统疾病，但在每3-5年的流行中可导致很高的发病率和死亡率。尽管在某一时期的流行多由单一血清型引起，不同型的流感病毒可以先后在某一地区出现或者同时出现但不同地区的优势株不同。